药物过度使用性头痛的治疗
2013年的全球疾病负担调查结果显示，药物过度使用性头痛（medication overuse headache, MOH）是发病率在世界范围内为普通人口的1%～2%，在慢性每日头痛病人中约占11%～70%，全球约有6300万MOH病人，在全球所有疾病的寿命损失年排名中，MOH排第18位。虽然其他原发性头痛也可以发展成为MOH，但MOH通常是在进行性恶化的偏头痛的基础上增加服用急性镇痛药物导致的。欧洲一些国家，已经证实了MOH比偏头痛和紧张型头痛对病人的影响更大。
有研究显示，平均每位MOH病人每年经济负担是偏头痛病人的3倍，紧张型头痛病人的10倍。世界不同地区过度使用的镇痛药物的种类各有不同，主要根据当地的医疗、社会和经济因素而改变。当然，非甾体类镇痛药物在全世界范围内仍是最常见被使用的镇痛药物，曲普坦类药物在发达国家使用较多，在发展中国家使用相对较少。全世界范围内，麦角胺的使用有所减少，特别是在美国和欧洲。
MOH为难治的慢性头痛，国际上对MOH有不少研究，国内专家对其临床特征与治疗也有过探讨，大多趋于希望在对其发病机制的现有认识基础上，有一个较为统一的方案来解决所有问题。显然，早年提倡MOH病人首先戒药，然后预防治疗的方法在临床实际上较难实行。近年来各国专家在MOH的防治方面有了一定进展，如健康教育、药物的戒断与预防治疗并行等程序性方法有了一定成效，但并不完美。随着当前疼痛学、心理学的迅速发展，需要考虑MOH慢性化的机制是否涉及到神经病理性疼痛、心因性疼痛等方面，由此在众多治疗方法中或许可以发现相对较为个体化的治疗方案。
1.MOH的定义
2013年国际头痛协会头痛分类委员会（Migraine classification of International Headache Scoiety,MCIHS）将头痛分为原发性和继发性两大类。原发性头痛指特发性疾病无其他已知病因，继发性头痛被认为头痛继发于其他疾病或外部因素（如创伤、手术、有毒物质或药物的影响或感染）。
该委员会将MOH定义为：病人存在原发性头痛的基础上，每月规律服用1种或多种可以对症镇痛的药物大于或等于10或15天（取决于所使用的药物种类），连续服用超过3个月。对于单纯镇痛药物类，每月服用天数大于或等于15天。对于曲普坦、麦角胺、阿片类、复方镇痛药物每月服用大于或等于10天。
过度使用是指药物使用的天数，而不是每次服用药物的剂量。ICHD-3beta以国际头痛疾病分类第三版（The International Classification of Headache disorders 3rd beta edition）版MOH的诊断标准中不需要药物戒断实验和随后头痛症状的改善以确定药物过度使用是引起头痛的原因。MOH的危险因素包括：女性、精神共病、先前存在的疼痛和药物过度使用、生活方式相关危险因素。大多数女性病人有偏头痛，或紧张型头痛，或者两者都有，过度使用药物的大多数是女性，年龄在40～45岁。现有少数国外学者质疑MOH的概念，他们认为现存的证据不足证明药物过度使用与频繁头痛的关系，相反他们认为过度使用镇痛药物是头痛控制不佳的表现，而不是头痛进行性恶化的原因，但大多数学者同意MOH的概念。
2.MOH的分类
除了2013年ICHD将MOH按过度使用的药物分为各类亚型外，基于MOH使用镇痛药物的种类、病程，及是否伴随情绪障碍，有一些学者认为可分为复杂型和简单型MOH。复杂型MOH有以下几个标准：MOH病人病史超过1年，使用阿片类镇痛药，超过1种类型镇痛药，共存的精神疾病，药物戒断失败。相反，简单型MOH病人病史短于1年，过度使用非阿片、非巴比妥类及不含咖啡因类镇痛药物，无共存的精神疾病，无药物性头痛复发病史。目前国内外对复杂型MOH的研究较少。
3.MOH与焦虑、抑郁的关系
MOH与精神疾病有关，最常见的是焦虑和抑郁。研究发现，以紧张型头痛为原发性头痛的MOH病人合并精神疾病的发生率更高。Bendtsen等人发现焦虑和抑郁等情绪障碍是由较严重的头痛导致，而并非是MOH病人本身所具有的人格障碍导致。通过结构性治疗即戒药和连续给予可选择的预防性药物，MOH病人的较严重头痛、抑郁及焦虑能够显著减少。Bottiroli等人的研究结果表明，MOH的成功治疗，对抑郁和焦虑症状的改善有显著影响，抑郁和焦虑的基线水平不能预测病人6个月后的结果，但抑郁和焦虑的持续存在为消极结果的危险因素。他们对比复发者与非复发者戒药治疗前的基本情况，发现在复发者中符合抑郁诊断的例数高于非复发者，差异具有统计学意义，然而两组关于焦虑评分的差异无统计学意义。
作者认为抑郁和焦虑的减少来自于戒药和预防性药物治疗本身，它也提示情绪方面的障碍是由较严重的头痛导致，而并非病人自身稳定特征，这一发现似乎表明，程序性治疗也可以间接延伸至心理层面。然而另一部分MOH病人对程序性治疗反应不理想，更有可能是复杂型MOH，并存的抑郁焦虑使他们对慢性头痛的程序性治疗可能更无反应。这种复杂型MOH也许更需要精神心理科治疗。
对于病人进行基线情绪障碍评估，特别是抑郁水平方面，也许对戒断治疗的结果评估提供关键信息，因此在对MOH程序性治疗后随访的6个月内，甚至更长时间，对情绪障碍的评估显得非常重要。事实上，对这部分对药物程序性治疗反应不佳及在6个月内持续存在抑郁状态的MOH病人，应该给予多学科综合治疗，因为他们可能代表一组很难消除的慢性头痛和抑郁紧密联系在一起的疾病。
与对程序化治疗有反应的病人相比，没能停止过度使用药物的病人有更多的病态心理和人格特征，Bottiroli等研究人员建议这些人转诊至“特别护理”，因为他们可能代表了具有挑战性的MOH群体。
4.MOH的治疗
4.1健康教育
国外有大量文献报道，采取简单健康教育，告知病人频繁使用急性镇痛药物、慢性头痛及MOH之间的关系，目的是发挥病人主动性，更积极加入治疗中，减少急性镇痛药物的摄入。对于部分MOH病人，简单健康教育告知MOH的本质，可能足够终止某些过度使用的药物。在一般人群中，以简单健康教育作为干预手段能够改善慢性头痛和药物过度使用性头痛。
近来Kristoffersen等证实基于简单健康教育对46位MOH病人进行简短干预后戒药3个月，头痛时间减少30.5%，镇痛药物使用减少50.4%，其中只有5个病人使用预防性药物。Rossi等在一项对过去3个月未使用预防性药物的简单型和复杂型MOH病人，以简单健康教育合并戒断药物作为策略的短期随访中，发现2个月后92.1%简单型MOH和65.3%复杂型MOH能够戒药，80.3%的简单型MOH和57.1%的复杂型MOH头痛频率减少超过50%。因此，他们推荐简单健康教育应作为MOH程序化治疗管理的第一步。
4.2戒断过度使用药物
戒断治疗主要是戒除最初导致MOH的药物，其中包括两种方法：完全直接戒药和逐步戒药。对于MOH病人，戒断治疗是否能改善头痛有过较多的讨论。Munksgaard等研究表明结构化的戒药程序对先前治疗失败的MOH高度有效。Olesen认为戒断过度使用的药物是治疗MOH最主要的任务。
Zeeberg等研究认为几乎所有的MOH病人受益于戒断治疗，在戒断过度使用的药物后，大约有一半MOH病人头痛症状直接改善，另外一半先前对预防性药物效果不佳的病人，在戒断后对预防性药物产生新的疗效。Kristoffersen等的研究数据表明急性镇痛药物摄入减少的比例越大，每月头痛天数的减少更多。
大部分学者认为戒断药物后，头痛改善。目前没有证据表明是否应该选择直接或逐渐戒药，但是大多数专家的意见是认为直接戒药（非苯二氮及巴比妥类药物）比在4～6周内逐步戒药效果更好，而对于过度使用苯二氮、巴比妥类药物，建议逐渐减药。根据药物使用类型、头痛程度和时间及是否有共病（即简单型或复杂型MOH），可采取住院戒药或门诊戒药。
2011年《欧洲神经病学杂志》发表治疗MOH专家小组指南，作者总结为：“戒断治疗的类型（住院、门诊、仅仅建议），一般不会影响治疗成功率和复发率”（A级推荐）。对于服用麦角胺、曲普坦、对乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾体类镇痛药物的病人，大多数头痛专家推荐门诊戒药。对于不能完成门诊戒药的病人，或者合并有精神、情绪障碍（严重焦虑或过度使用苯二氮、巴比妥类药物），大多数专家建议住院戒药治疗。Diener等人研究托吡酯和肉毒素A治疗一部分MOH合并慢性偏头痛病人在未进行戒药情况下仍有效，因此，他们认为戒断过度使用的药物是不必要的。
4.3急性期的对症处理
大多数病人在戒断后第2天至第10天出现戒断症状。最常见的戒断症状是初始化的头痛，伴随不同程度的恶心、呕吐、心动过速、低血压、睡眠障碍、焦虑和紧张。不同药物的戒断头痛持续时间不同，使用曲普坦类的病人持续时间最短约4天，使用麦角胺类的病人约7天，服用镇痛药物的病人约10天。因此，戒断症状的持续时间长短和严重程度与过度使用的药物类型有关。
戒断头痛可以使用有限的既往未使用过的镇痛药物治疗或对症处理，包括：非甾体类、激素、苯二氮类镇静药物等。文献报道，在严重的MOH执行戒断时，戒断开始后前5天出现戒断头痛的处理中，每天分别使用甲泼尼龙（500mgiv）、对乙酰氨基酚（4giv）、安慰剂（生理盐水iv）处理，研究发现各组戒断头痛在前5天均呈现有意义减少，但各组戒断头痛频率减少的差异无统计学意义。
对于偏头痛的急性发作，大多数专家推荐非甾体类镇痛药或曲普坦类。在药物过度使用的戒断急性期，需采取与初始过度使用的镇痛药物不同种类的镇痛药物预防过度使用，目前尚无对急性期使用对症镇痛的药物最小剂量研究，最小剂量不仅能降低导致成为另一过度使用的风险，也减少了药物的副作用。国内外大多数专家推荐急性期每周服用对症镇痛药物少于2次。因此，在面对急性期戒断性头痛时，应严密监测对症镇痛药物的剂量。一些病人在戒药过程中出现焦虑症状，需要使用抗焦虑药物，但应尽量避免超过1周。
4.4启动预防性治疗
目前国内外专家认为启动预防性药物能有效降低头痛频率、程度，但预防性药物应在开始戒药时立即加用，或戒药成功后使用尚无循证医学证据，大多数专家的意见支持前者。Munksgaard等研究将MOH病人分为A、B两组，在1年的密切随访后证明戒断药物使头痛频率有效减少，A组戒药第1天立即加用预防性药物，在随访第12个月时仍有88.9%病人使用预防性药物；B组在戒药后延迟2个月加用预防性药物，在第12个月有56%病人使用。B组使用预防性药物率明显低于A组，因此作者建议在戒断药物后延迟预防性药物的使用，能减少预防性药物的使用，避免过多的资源浪费和药物副作用。但是许多MOH病人在启动预防性药物开始时或之前，因为头痛的缘故，就放弃了治疗，恢复既往服用镇痛药物的行为模式。
因此，开始戒药时立即启动预防性药物治疗，能有效防止MOH病人恢复既往服镇痛药行为。一项多中心、跨国治疗研究认为通过戒药和预防治疗，MOH病人每月头痛的时间和镇痛药物的摄入能够有效减少。根据原发性头痛的类型、先前治疗的有效性和副作用、是否存在情绪障碍等共病，优先选择预防性药物和戒药同时启动。
相对于原发性头痛的类型，可选用的预防性药物在种类上包括抗癫痫药物托吡酯、丙戊酸钠，钙通道阻滞剂氟桂利嗪，β受体阻滞剂普萘洛尔，三环类抗抑郁药阿米替林，肉毒素A等。Sandrini等在一项为期12周，多中心、平行、双盲、随机、安慰剂对照对肉毒素A预防治疗药物过度使用头痛的疗效观察中，显示对于伴有颅周肌压痛的MOH病人，主要终点（头痛天数）和次要终点（急性镇痛药物摄入、服用镇痛药物的天数、头痛强度、失残评分）与安慰剂对比，均呈有意义减少。
然而对总体MOH病人的预防性治疗，肉毒素A和安慰剂对比在主要终点上差异无统计学意义，次要终点有减少，差异有统计学意义。目前尚且不知各种预防药物最小有效预防剂量是多少，不明确各种预防性药物对MOH病人的确切疗效，及联合使用预防性药物是否比单一使用效果更佳。显然，预防性治疗还应该包括对MOH的共病，如焦虑与抑郁的有效治疗。
焦虑与抑郁病人表现为疼痛的躯体化症状与随眠障碍已经是十分普通的共识，这共病无疑将与头痛形成恶性循环。同样，众多报道提示慢性头痛病人存在痛阈下降，这种下降除了心理层面的问题，同样还要考虑到是否存在神经病理性疼痛的问题，国内学者采用普瑞巴林治疗MOH有效。这些证据为临床治疗策略方面提供了多个层面的思考，这也许是目前相对简单化的程序不能解决难治性MOH的根源之一。
4.5非药物治疗
非药物治疗包括：枕神经阻滞、枕神经刺激、针灸治疗、心理治疗等。国外有研究显示，非药物治疗能帮助MOH病人减少头痛负担、减少头痛的频率和程度。
5.预测和复发
Kristoffersen等认为过度使用的药物种类不能有意义地预测戒断治疗的结果。Munksgaard等研究结果发现过度使用曲普坦类和复方镇痛剂的MOH病人经过治疗后比过度使用单纯镇痛药及非甾体类药物MOH病人有更好的结果。病人在基线水平有较长时间的头痛和高频率使用镇痛药物，这些病人的戒断成功率低。
有研究报道MOH病人在戒断的长期随访中，有较高的复发率，随访1年MOH复发率为20%～40%。采取紧密随访和多学科教育（医师、理疗师、心理学家、护士），1年复发率更低，随访4～6年其复发率在40%～60%。影响复发的两个重要方面是：一是原发性头痛的类型（紧张型头痛或偏头痛合并紧张型头痛有着更高的复发率）；二是规律服用镇痛药物的时间。与过度使用其他药物的MOH病人对比，过度使用曲普坦类药物，复发率较低。
6.小结
任何原发性发作性头痛的病人，都有可能发展成为MOH，因此原发性发作性头痛的病人是MOH的高危群体。这迫切需要提高原发性头痛病人和专业人士对药物过度使用性头痛的认识，避免过度使用镇痛药物。含有巴比妥类、咖啡因、可待因及安定类的复方药物，以及复方镇痛药物应当完全避免使用。MOH是可以预防和治疗的，限制任何一种可以治疗原发性头痛的急性镇痛药物的摄入是预防MOH的有效方法。
治愈MOH可减轻社会经济负担并提高病人生活质量。考虑到当前可行的治疗方法的证据和过度使用急性头痛药物的全身毒性，Chiang等建议最佳治疗方案为戒断过度使用的药物并加用预防性药物。应当注意到：当成功戒断过度使用的药物后，原发性头痛并未治愈，这需要我们的观念从头痛的急性药物治疗管理转变至头痛的预防。合理的预防性治疗，是防止偏头痛等原发性头痛转化为MOH的重要措施，在预防治疗中对具有焦虑抑郁共病或神经病理性疼痛特征的病人应考虑个体化的治疗策略。
