将严谨的QbD引入分析方法开发之中（三）
因此，基于干法分散适用于我们的模型样品的前提，依据对该方法界定的CQA，上述评估是切合实际的，其中的另一个步骤——界定MODR范围，则是为了确定空气压力怎样影响分析结果。而能提供必要数据的实验，通常被称为压力滴定。
图4显示了两次压力滴定的结果。使用的仪器是马尔文Mastersizer
3000，它带有多个模块式干法分散单元，可以使颗粒分散强度与样品相匹配。较高的两条曲线是使用标准文丘里管干法分散单元进行测定的结果，而较低的曲线则是使用能提供更高分散能量的高能文丘里管所测得的结果。
图4：乳糖配方的压力滴定数据。湿法（蓝色）与干法测量的对比表明，当压缩空气压力为3 巴时采用标准文氏管（较高的曲线），或者在1 巴 时采用高能文氏管（较低的曲线）结果高度一致。
干法分散的目的是为了使所有团块完全分散，而不破坏初级粒子。结果表明，粒径随着压力的增加而减小。这就提出了一个问题，即如何确定某个给定压力是按照要求打破团块，还是会对初级次粒子造成损坏。与作为参照的湿法分散测定对照，将有助于找到这一问题的答案，因为湿法分散几乎不会引起粒子破碎。
图4蓝色所示为湿法分散测定的结果。结果表明标准文丘里管在约3 巴的压力下可实现样品颗粒完全分散，而采用高能文丘里管则只需约1 巴的空气压力即可。
这些数据表明，以上两种文丘里管都可使用。然而，通过每种文丘里管对应的粒径与空气压力的函数关系曲线（图5），可以看出，标准文丘里管是更好的选择。该图表明，采用标准文丘里管比高能文丘里管拥有更宽的有效工作范围。
图5：绘制每一种文氏分散器测得的粒径与空气压力的函数关系。阴影区域显示结果符合USP <429>参考方法中的指导。标准文氏分散器具有更宽广的MODR。
这些结果表明，采用高能文丘里分散系统，空气压力发生任何细微的变化都会对粒径产生显著影响，从而降低该方法满足ATP的能力。而使用标准文丘里管，在3～4巴的压力范围内，粒径结果保持合理的一致性。因此，标准文丘里管能提供更稳定的测定结果。在这些数据基础上，对应合适的空气压力，可以对与其使用相关的工作范围作出判断。
方法验证
图5所示的数据有助于我们选择分散压力，以获得预期的有效结果。为确保建议的方法能满足ATP，无论测试方法如何变化，都不应使结果的精度超出预期范围以外，确定这一点至关重要。这就要求按照ICH Q2中概述的指导对该方法进行验证。
有两个概念对于确定粒径测定方法是否能实现目标来说十分重要：可重复性和可再现性。可重复性评估涉及同一样品的重复测定。因此，这将考验仪器的精确度、采样和分散过程的一致性。可再现性则是一个更宽泛的概念，它涉及多个操作者甚至多个分析系统装置。
对于可重复性测试，USP[2]和EP[3]都有建议的验收标准。对于接近粒径分布中心的中位数（Dv50）粒径值或其它接近的粒径值，小于10％的变异系数（COV）被认为是可以接受的。而对于接近粒径分布边缘的粒径值，变异系数增至15%，如Dv10和Dv90，其分别代表占全体样本体积10%和90%的颗粒粒径低于此值。对于包含粒径小于10微米的样本，由于如此细小的粉末难以分散，变异系数要扩大一倍。
在我们的例子中，结果验收的标准按照药典指导执行，严格的MODR的定义要求任何变异源头都不应使数据的重现性超出这些限值。例如，分散中空气压力的控制是分析仪的功能之一。作为一项CQA，如果空气压力要求控制在±0.1 巴范围内，就有必要进行实验，以确定这对所测量数据的可重复性和可再现性带来的影响。必须以这种方式对所有变化的潜在根源进行研究。
