将严谨的QbD引入分析方法开发之中（二）
AQbD实际操作案例：开发活性成分的粒度测量方法。
处理一项具体的分析案例有助于明确AQbD在实践中的应用。对微粉化活性药物成分粒径分布的测定及考察，旨在评估其是否适合下游工艺以及对于固体口服产品的生物利用度。
在这种情况下，ATP是在过程中的某个定位点测定粒度分布的手段，保证足够的精确度，能确保该材料的表现符合预期。在实践中，所需的精度水平可能超过美国和欧洲药典[2，3]中的规定，但简便起见，我们假定美国药典和欧洲药典规定的验收标准足以满足要求。测量粒度分布有许多技术可用，但对于大多数药物应用领域，激光衍射是首选。因此，我们将这一AQbD实例建立在激光衍射粒度测量的基础上。
激光衍射简介
由于具有快速、无损并易于实现自动化的特点，激光衍射已经成为现代检测设备进行粒径测量的一种高效的常规技术。使用激光衍射粒度分析仪时，样品中的颗粒受到准直激光束的照射。光遇到颗粒后以各种角度发生散射，大粒子主要产生角度小、强度高的散射光，而较小的粒子则以分布更加广泛的角度产生低强度信号。激光衍射系统测定颗粒产生的散射光强度与角度和波长的函数关系。应用适当的光散射模型，如米氏理论，可从测得的散射光图直接计算出粒度分布。
图2：激光衍射仪测定粒径，是通过分析准直激光束与样品中的颗粒相互作用而产生的散射光谱图而实现的。
激光衍射法所需的样本制备工作相对较少，但必须使样品呈适当的分散状态，以使产生的数据具有代表性。在本例中，需要测量活性药物成分的初级颗粒尺寸分布。这意味着，必须在测量之前将存在的所有团块材料分散开，以确保获取一致和相关的结果。此处所用确保完全分散的参数为CQA，即各种对检测结果的质量有直接影响的变量。因此，当涉及到定义激光衍射法的MODR时，以系统性的方式研究分散成为首要目标。
界定MODR的范围
当采用激光衍射测量粒度时会涉及到样品分散，必须在干法分散或湿法分散之间做出选择。干法分散是较好的选择，因为它：
Ÿ 可进行快速测量；
Ÿ 非常适用于对湿度敏感的材料；
Ÿ 适合相对较大的样本量，能实现多分散材料的可再现测量；
Ÿ 由于避免使用有机液体分散剂，因而对环境无害。
虽然干法分散具有上述优点，但它并非适用于所有类型的样品。干法分散需要用高速气流吸入样品。这种吸入的过程会使粒子受到巨大的剪切能量，并导致颗粒与颗粒或颗粒与容器壁发生碰撞，使各种团块分散开来。这种方法可能破坏易碎材料。因为存在与雾化有关的风险，用这种方式处理高度活性成分时，也可能较为危险。因此，某些样品更适合于基于湿法分散的测量方法。
图3：干法分散关键参数评估结果的输出过程。绿色表示方法中的干扰因素，橙色表示控制因素，而红色显示的则应进行实验研究以确定MODR。
图3显示了一些与干法微粉化API粉末相关的CQA。在干法分散中，样品吸入过程中所施加的空气压力，是用来控制分散过程中能量输入的手段。这表明它是一项CQA。另一个考虑因素是样品的进料速率，因为它决定了分散过程中通过文丘里管的样品量，从而也就决定了分散效率。同时还确定了样品的浓度，这反过来也会对测量过程本身产生影响。 如果粒子数量或密度过低，则测量过程中的信噪比可能较低。相反，较高的颗粒密度会增加多重散射的风险，即光在检测之前与多个粒子相互作用，这种现象使得粒径计算更加复杂。因此，采用干法分散进行激光衍射粒度测定时，进料速率成为另一项CQA。
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