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将严谨的QbD（质量源于设计）引入分析方法开发之中二

2020.6.09

AQbD：将QbD引入分析方法开发

FDA在有关AQbD应用的指南[1]中强调了这种方法的潜在好处。其观点认为AQbD可以开发出一种稳健的、适用于整个产品生命周期的方法。如同QbD一样，能够遵守AQbD都与一定程度上的监管灵活性相关联，让大家可以改变某一方法设计空间的参数，这被称为方法的可操作设计区间（MODR）。

进行AQbD的第一步是分析目标概况（ATP），这与QTPP（图1）非常相似。ATP定义了分析方法开发过程的目标，将该方法得到的结果与总体QTPP相关。确定需要某种分析信息的原因、用途以及使用时间可以帮助制定ATP。有关性能特点的补充目标，如精度和可重复性，则源于对这些需求更加详尽的分析。

接下来我们须参照在ATP中定义的需求来确定一种合适的分析技术。一旦确定了这种技术，AQbD就会着重于方法的开发，包括相关联因素波动带来的风险评估：

● 分析方法

● 仪器配置和维护

● 测量参数

● 材料特性

● 环境条件

这一评估可以确定影响ATP的参数值，即CQAs。随后，我们通过实验设计（DOE）的方法来定义MODR。这是CQAs的作业范围，为ATP设定的目标提供源源不断的支持。而完成对MODR的定义后，我们即可实施合理的方法控制并可根据ICH Q2中的指导进行方法验证。

和QbD一样，AQbD依据识别和处理变量的原则工作，以了解其潜在影响。通过识别分析设计空间，而不是应用一组固定的测量条件，AQbD可在医药产品的整个生命周期中，为应对日常分析中遇到的固有变化提供一种响应式方法。该分析方法不仅在日常使用中十分有效，而且当该方法从研究实验室走向实际质量控制应用时，都能极大地降低潜在的失败风险。方法转化失败的根源通常可以追溯到对于常规操作环境的特性考虑不周及不能有效捕捉和传输确保测量有效的信息。应用AQbD能克服这些问题，并有可能消除代价高昂的人为失误。

AQbD实际操作案例：开发活性成分的粒度测量方法。

处理一项具体的分析案例有助于明确AQbD在实践中的应用。对微粉化活性药物成分粒径分布的测定及考察，旨在评估其是否适合下游工艺以及对于固体口服产品的生物利用度。

在这种情况下，ATP是在过程中的某个定位点测定粒度分布的手段，保证足够的精确度，能确保该材料的表现符合预期。在实践中，所需的精度水平可能超过美国和欧洲药典[2，3]中的规定，但简便起见，我们假定美国药典和欧洲药典规定的验收标准足以满足要求。测量粒度分布有许多技术可用，但对于大多数药物应用领域，激光衍射是首选。因此，我们将这一AQbD实例建立在激光衍射粒度测量的基础上。

激光衍射简介

由于具有快速、无损并易于实现自动化的特点，激光衍射已经成为现代检测设备进行粒径测量的一种高效的常规技术。使用激光衍射粒度分析仪时，样品中的颗粒受到准直激光束的照射。光遇到颗粒后以各种角度发生散射，大粒子主要产生角度小、强度高的散射光，而较小的粒子则以分布更加广泛的角度产生低强度信号。激光衍射系统测定颗粒产生的散射光强度与角度和波长的函数关系。应用适当的光散射模型，如米氏理论，可从测得的散射光图直接计算出粒度分布。

图2：激光衍射仪通过分析准直激光束与样品中的颗粒相互作用产生的散射光图案测定粒径

激光衍射法所需的样本制备工作相对较少，但必须使样品呈适当的分散状态，以使产生的数据具有代表性。在本例中，需要测量活性药物成分的初级颗粒尺寸分布。这意味着，必须在测量之前将存在的所有团块材料分散开，以确保获取一致和相关的结果。此处所用确保完全分散的参数为CQA，即各种对检测结果的质量有直接影响的变量。因此，当涉及到定义激光衍射法的MODR时，以系统性的方式研究分散成为首要目标。

界定MODR的范围

当采用激光衍射测量粒度时会涉及到样品分散，必须在干法分散或湿法分散之间做出选择。干法分散是较好的选择，因为它：

● 可进行快速测量；

● 非常适用于对湿度敏感的材料；

● 适合相对较大的样本量，能实现多分散材料的可再现测量；

● 由于避免使用有机液体分散剂，因而对环境无害。

虽然干法分散具有上述优点，但它并非适用于所有类型的样品。干法分散需要用高速气流吸入样品。这种吸入的过程会使粒子受到巨大的剪切能量，并导致颗粒与颗粒或颗粒与容器壁发生碰撞，使各种团块分散开来。这种方法可能破坏易碎材料。因为存在与雾化有关的风险，用这种方式处理高度活性成分时，也可能较为危险。因此，某些样品更适合于基于湿法分散的测量方法。