Molecular Cancer:环状RNA通过经典信号通路抑制肿瘤进展
环状RNA(circRNAs)以单链和共价闭环结构为特征，通常由preRNAs的外显子反向剪接而成。以前，circRNA被认为是低丰度剪接错误的副产品。然而，通过深入的RNA测序和生物信息学，circRNAs已被证明广泛存在于转录本中。大量证据表明，环状RNA(circRNAs)在肿瘤的发生发展中起着重要作用。然而，它们在肝内胆管细胞癌(ICC)转移中的作用及其机制还不完全清楚。
近日，四川大学研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircNFIB inhibits tumor growth and metastasis through suppressing MEK1/ERK signaling in intrahepatic cholangiocarcinoma”的文章，该研究指出具有高水平circNFIB的ICC细胞具有延迟曲美替尼耐药性的潜力。体内和体外研究一致表明，与曲美替尼和编码circNFIB的慢病毒载体共治疗比单独的曲美替尼治疗表现出更大的抑制作用。
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01482-9
虽然临床上有许多改进的治疗策略，但ICC的癌症相关死亡率仍然很高，这主要是由癌细胞转移引起的。随着测序技术的发展，与肿瘤转移密切相关的circRNA已被鉴定出很大一部分。例如，在肝细胞癌中，circASAP1的上调促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，最终导致肺转移和患者的低存活率。
RTK通路过度激活是ICC发生发展过程中的常见事件。例如，据报道，大约20%的ICC患者发生了FGFR2 受体酪氨酸激酶(RTK)基因融合，而在大约5%的ICC患者中发现了V600E位点的BRAF RTK突变。因此，RTK信号的异常改变使其能够在多个水平上进行治疗干预。
RAF/MEK/ERK信号通路是RTK信号转导的主要途径之一，目前已发现高达35%的ICC存在RAF/MEK/ERK信号通路异常。大规模研究表明，ERK的构成激活与包括ICC在内的多种癌症的促恶性功能相关。与这些数据一致的是，在circNFIB下调诱导的ICC增殖和转移性肿瘤中，ERK信号异常活跃。用磷酸化抑制剂阻断ERK可以阻断circNFIB下调的促肿瘤作用。一般情况下，ERK激酶只能被上游激酶MEK激活，而MEK更可能是ERK的激酶看门人。
在作者的研究中，作者证明circNFIB不是通过调节MEK的总磷酸化水平或磷酸化水平，而是通过阻断MEK和ERK之间的相互作用来抑制ERK磷酸化。综上所述，作者研究表明circNFIB可以作为ICC中RAF/MEK/ ERK信号通路的关键调控因子。
为了了解环状rna如何发挥其生理或病理功能，已经进行了大量的研究。ceRNA假说是研究最充分的机制，提出环状RNA共享miRNA响应元件，竞争性地结合miRNAs，然后调控靶基因的表达。尽管circNFIB在ICC组织和细胞系中均高表达，但由于circNFIB与AGO2之间的相互作用无法检测，因此无法作为miRNA海绵。
此外，使用靶向MEK的siRNA或抑制剂，可消除circNFIB下调引起的ERK激活和对ICC细胞的促肿瘤作用，表明MEK1结合对circNFIB介导的ERK信号调节和ICC转移至关重要。一个有趣的问题是，circNFIB上的哪个结合区域介导了circNFIB与MEK1之间的相互作用，这需要进一步研究。
综上所述，作者认为circNFIB是一种通过调节ERK信号来抑制ICC增殖和转移的肿瘤抑制因子。CircNFIB表达下调预示预后不良。因此，circNFIB可作为ICC患者的生物标志物，circNFIB-MEK-ERK轴可能成为ICC治疗的潜在治疗分子。
参考文献
Jinpeng Du et al. CircNFIB inhibits tumor growth and metastasis through suppressing MEK1/ERK signaling in intrahepatic cholangiocarcinoma. Mol Cancer. 2022 Jan 17；21(1):18. doi: 10.1186/s12943-021-01482-9.
