脑膜和中枢神经薄壁组织中髓系细胞储存库的作用
脑膜是包裹中枢神经系统的膜状结构，中枢神经系统中拥有丰富的免疫细胞，介导中枢神经系统的免疫监视过程。一直以来大家都认为中枢神经系统中的免疫细胞主要来自于血液循环系统。髓系细胞包括单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，根据其个体发生和局部细胞龛的不同表现出不同的异质性和不同的功能。但是一直以来，处于大脑边界驻留的单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在稳态和中枢神经系统功能障碍中的来源和作用的研究还很少。
（图片来源论文2）
为此，德国美因茨约翰内斯古登堡大学医学中心Jonathan Kipnis研究组在Science发文题为Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma，揭开了颅骨和椎骨髓作为脑膜和中枢神经薄壁组织中髓系细胞储存库发挥作用，并打破了在炎症反应过程中的这些髓系细胞的来源来自血液的这一传统观点。
Science还同时在线了华盛顿大学医学院Marco Colonna研究组的论文，题为：Heterogeneity of meningeal B cells reveals a lymphopoietic niche at the CNS borders。他们采用了单细胞测序等手段，揭示了脑膜B细胞可来源于头颅骨髓，证实了中枢神经系统免疫细胞的多样来源。
下面重点解读第一篇论文：
为了找到中枢神经系统边缘髓系细胞的来源，作者们将UBC-GFP野生型小鼠的循环系统通过手术连接在一起。在手术连接之后的60天，作者们对血液、脑相关组织（硬脑膜和脊髓硬脑膜）、造血器官（颅骨骨髓、椎骨骨髓、股骨骨髓）和外周血对照组织（脾脏和肝脏）进行流式细胞分选分析（图1）。分选之后作者们发现，嵌合体中GFP+的B细胞出现在大脑边缘的数量极少，该结果暗示这些细胞可能不是血液来源的。
图1 通过手术将野生型以及UBC-GFP小鼠相连并对嵌合体组成进行细胞分选分析
在发现这一现象后，作者们想要知道大脑边缘的这些髓系细胞的来源究竟是什么。颅骨和硬脑膜之间通过骨化的血管通道直接连接，从骨髓延伸到中枢神经系统，在炎症或病理状态下会使得中性粒细胞和肿瘤细胞迁移。作者们发现如果使用CXCR4的拮抗剂AMD3100会使得小鼠颅骨局部变薄并暴露，此时会促进髓系细胞的排出。这导致了硬脑膜中单核细胞和中性粒细胞比例的显著升高，但是这一拮抗剂的加入并没有改变血液、肺或其他骨髓细胞龛的比例。该结果说明髓系细胞直接从局部颅骨骨髓中发生了迁移。
这一结果促使作者们对颅骨骨髓可能是脑膜髓系细胞储蓄库的这一观点进行详细确认。因此，作者们开发了一种颅骨皮瓣移植的实验（图2），从UBC-GFP小鼠中移植一块包含大量骨髓储备的颅骨用以覆盖野生型小鼠中创建的相同大小的颅骨窗口。需要注意的是，这些小鼠的硬脑膜被小心地完整保留。作者们发现，在手术后恢复到稳态条件下，沿脑边界分布的髓系细胞的细胞龛会接收来自颅骨骨髓的大量输入，而颅骨骨髓似乎是髓系细胞的关键分配器。该实验结果提供了健康组织中也包含髓系细胞的例子，而且其中的髓系细胞不断地通过非血液的方式进行来源补充。
图2 小鼠脑膜移植手术
由于大量非血源性单核细胞和中性粒细胞存储在硬脑膜中，作者们推测这些细胞可能在中枢神经损伤事件中作为迅速反应的髓系细胞储蓄库。为了证明这一观点，作者们构建了三种中枢神经损伤的模型，其中包括实验性自身免疫性脊髓炎、脊髓损伤以及视神经挤压损伤。通过单细胞测序分析，作者们发现这些单核细胞和中性粒细胞的确是位于中枢神经系统边界的髓系细胞库，与血液中免疫细胞有着显著不同的转路特征。该蓄库在稳态条件下随时准备进行防御，从而补充血液传播的炎症细胞来支持中枢神经系统。
总的来说，作者们发现包裹中枢神经系统的脑膜中包含单核细胞以及中性粒细胞的髓系细胞储蓄库，这些细胞并非先前Van Furth经典观点中所以为的来自于血液。这些发现对于神经损伤以及自身免疫过程免疫细胞浸润到神经系统的现象，并可能为未来利用脑膜免疫细胞进行治疗的可能方法提供指导。
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