脑室外中枢神经细胞瘤病例分析
1.病历摘要
男，26岁，因“突发意识不清伴呕吐2d”入院。入院查体未见神经系统阳性体征。影像学表现：CT表现为额前中线附近2 cm×2 cm大小的斑块状钙化灶，边界粗糙，可见周围低密度水肿带（图1A）。MRI表现为囊实性占位，可见长T2囊变区，周围水肿带环绕，增强扫描见不均匀强化（图1B）。MRS表现为：Cho和NAA的比值升高。
图1A术前CT提示明显钙化；1B术前MRIT 2像提示囊实性病灶
术前诊断为少突胶质细胞瘤。行开颅手术切除肿瘤组织，术后病理示：镜下见细胞弥漫增生，细胞密度较大，细胞核深染，形态多样，未见核分裂（图1C）。免疫组化染色示：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、P53阳性，镜下少突样区域突触素（Syn）弥漫阳性（图1D），NeuN部分阳性，Olig2部分阳性，S-100蛋白阳性，Ki-67约1%，IDH1/2野生型，MGMT甲基化状态阴性，1p19q共丢失阴性。病理诊断：脑室外中枢神经细胞瘤（extra ventricular neurocytoma，EVN），WHOⅡ级。病人术后恢复良好，未行放射治疗。随访1年，未见肿瘤复发，正常生活工作。
图1C光镜图片（苏木精-伊红染色×200）；1DSyn蛋白阳性（免疫组化×400）
2.讨论
2.1疾病特点
EVN在亚洲国家的发病率较高，发病平均年龄34岁，70%病例发生于20～40岁，好发于额前叶和顶叶，颅内其他部位的EVN均有报道。最常见的症状是癫疒间和头痛，其他非特异性症状包括青春期性早熟、脑神经麻痹、记忆和意识障碍、行为或认知发展障碍等。影像学上EVN可以表现为实质性或囊性亦或囊实性，CT上50%出现斑块状或粗糙外观的钙化，轻中度增强；MRIT1实性部分呈等或稍低信号，T2高信号，增强表现为中等以上强化。
EVN的临床和影像特点以及镜下改变与少突胶质细胞瘤非常相似，该病例术后病理初步考虑为低级别胶质瘤。然而，镜下可见形态多样的细胞胞核以及随后分子检测IDH1与IDH2均为野生型，1p19q共丢失阴性，MGMT甲基化状态阴性，且有GFAP以及Olig2阳性表达，这与多数少突胶质细胞瘤存在差异。神经病理学家认为病变区域不排除神经元或混合性胶质神经元肿瘤，后期加做免疫组化显示少突样细胞区域Syn弥漫阳性，NeuN部分阳性，提示病变符合EVN。
目前关于两者的区别在于：少突胶质细胞瘤中均可见Olig2以及GFAP的表达，大多数病人染色体1p和19q上杂合性丧失，20%的少突神经胶质瘤中发现DAPK启动子高度甲基化；而中枢神经细胞瘤中，神经元特异性烯醇化酶NSE和Syn的免疫染色阳性可证实肿瘤的神经元性质，高度提示中枢神经细胞瘤，80%可出现DAPK启动子高度甲基化，Olig2转录因子以及GFAP没有或很少表达。
当从免疫表型上难以区分时，通过电子显微镜寻找具有致密核心神经分泌颗粒和清晰囊泡的微管平行阵列可以辅助诊断中枢神经细胞瘤。非典型中枢神经细胞瘤具有向胶质增生转变的倾向，该病例在临床表现、影像表现、光学显微镜下均符合低级别少突胶质细胞瘤的特点，尽管少突胶质细胞瘤镜下常可见纤维束及散在的神经元，一旦镜下形态以及分子病理特别是IDH1、IDH2、1p19q与多数少突胶质细胞瘤不同时，应该警惕中枢神经细胞瘤的可能，加做免疫组化NSE或者Syn，以明确诊断。
2.2EVN与MIB-1指数
EVN的预后与MIB指数密切相关。MIB-1指数是针对Ki-67抗原的单克隆抗体，反映肿瘤的增殖潜力，是目前用于确定EVN预后和判断肿瘤复发最准确的指标。当前更多的证据支持以MIB-1指数来评价EVN的不典型性而非组织学标准，不同学者提出以2%、3%、4%作为非典型行为的标志来评价复发风险。可以确定的是MIB-1指数越高，肿瘤的侵袭性越高。
该病例Ki-67约1%，提示为典型的EVN，相比非典型病例具有较好的预后，肿瘤全切除情况下病人可获得较好预后。
2.3治疗
肿瘤全切除是中枢神经细胞瘤的标准治疗方法，预后良好，10年总体生存率高达90%，即使是非典型病人术后10年生存率可达63%，局部控制率约46%。而对于EVN，当前首选治疗方案为手术切除及术后放疗。肿瘤的切除程度是主要预后因素。对于部分切除的病人，特别是病理提示典型神经细胞瘤者，由于良好的预后以及较高的肿瘤控制率，术后辅助放疗仍然存在争议，而部分切除及非典型性特点容易引起肿瘤复发，该种情况下术后辅助放疗可改善预后。来自国内邱晓光教授团队的研究显示：添加放疗可获得同部分切除相同的生存结局，且可避免与根治性手术相关并发症的潜在风险，而放疗导致的晚期不利影响是有限的和可接受的。而化疗对复发性肿瘤和残留病变的潜在益处尚不确定，目前尚无文献支持，不能作为主要治疗方法。
