病例分析：童子尿变成了“老鼠尿”
概述
苯丙酮尿症（Phenylketonuria）是一种新生儿常见的代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶活性缺陷导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积在体内。其临床症状包括智力低下、小头畸形、癫痫、皮肤湿疹、色素脱失（皮肤、头发和眼睛的颜色较浅）和尿液汗液散发特殊鼠臭味等。本病的发病率约为1/10000~1/17000。然而苯丙氨酸又是人体内必需的氨基酸，自身无法合成，由食物摄入的苯丙氨酸1/3用于合成蛋白质，2/3通过酪氨酸途径合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。新生儿早期诊断及干预可以避免智力发育障碍。
发病机制（几种假说）
1. 过多的苯丙氨酸与其他大中型氨基酸（酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸）竞争性结合转运蛋白，透过血脑屏障，导致其他氨基酸进入大脑受限，合成蛋白质受阻导致脑出现问题[1]。
2. 氧化应激因素。Cruz在动物实验中发现PKU可导致脑部呈现明确的氧化应激状态，褪黑素和其他抗氧化剂可完全阻止这种改变[2]。
3. 过多的苯丙氨酸阻碍了多巴胺、5-羟色胺及去甲肾上腺素这些神经递质的合成[3,4]。
4. 脑内糖酵解和能量产生受到抑制[5]。
5. 多不饱和脂肪酸（花生四烯酸和二十二碳六烯酸）合成缺陷[6]。
致病机理
本病为常染色体隐性遗传，98%的患者与苯丙氨酸羟化酶（Phenylalanine hydroxylase,PAH）活性缺陷有关，其余2%与四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin,BH4）辅酶相关。
编码苯丙氨酸羟化酶的PAH基因位于12号染色体长臂q23.2区段，长80.72kb，包含13个外显子，目前已知766种基因突变，大多数是错义变异，其余包括剪切突变、无义突变和InDel。
参与四氢生物蝶呤合成过程中相关酶的编码基因有GCH1、PTS、QDPR、PCBD1。GCH1基因（位于14q22.2，60.8kb,包含6个外显子）编码GTP环化水解酶（GTP cyclohydrolase 1,GTPCH），PTS基因（位于11q23.1，7.6kb,包含6个外显子）编码6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,PTPS），QDPR基因（位于4p15.32，25.8kb,包含7个外显子）编码二氢蝶呤还原酶（dihydropteridine reductase,DHPR），PCBD1基因（位于10q22.1，5.28kb,包含4个外显子）编码4α-甲醇胺脱水酶（carbinolamine-4α-dehydratase,PCD）。
治疗
饮食治疗：婴儿期的特殊奶粉及儿童期的低蛋白、低苯丙氨酸饮食，保证患者血液中的苯丙氨酸维持在一定水平，不同年龄段的血液苯丙氨酸浓度不同：
0~3岁为0.12~0.24mmol/L，3~9岁为0.18~0.36mmol/L，9~12岁为0.18~0.48mmol/L，12~16岁为0.18~0.6mmol/L，16岁以后为0.18~0.9mmol/L。
药物治疗：部分患者需要口服四氢生物蝶呤。
补充治疗：补充长链多不饱和脂肪酸、大分子中性氨基酸和酪氨酸。
预防出生缺陷
父母为携带者时，胎儿需要做羊水筛查。母亲为患者时，怀孕前应开始控制饮食，维持血液苯丙氨酸浓度在0.12~0.36mmol/L，防止高浓度的苯丙氨酸影响胎儿。
由于胎儿的血液通过胎盘，与母亲的血液进行物质交换，正常母亲可以把过多的苯丙氨酸代谢掉，因此我国规定新生儿出生72h后采足跟血检测苯丙氨酸含量。根据苯丙酮尿症诊疗指南（2019年版）和我国2010年版的《新生儿疾病筛查技术规范》规定国家认可的筛查方法有：荧光分析法、定量酶法、细菌抑制法和串联质谱法。
展望
目前除了上述治疗方法外，目前存在于动物实验中的有基因疗法、无义突变药物疗法[7]，以及最新发表的一篇关于口服转化细菌疗法[8]。感兴趣的朋友可以从下面的参考文献中找来看看。
参考文献：
[1] Weglage J, Wiedermann D, Denecke J, et al. Individual blood–brain barrier phenylalanine transport determines clinical outcome in phenylketonuria[J]. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 2001, 50(4): 463-467.
[2] Martinez‐Cruz F, Pozo D, Osuna C, et al. Oxidative stress induced by phenylketonuria in the rat: Prevention by melatonin, vitamin E, and vitamin C[J]. Journal of neuroscience research, 2002, 69(4): 550-558.
[3] Blau N, Bonafé L, Thöny B. Tetrahydrobiopterin deficiencies without hyperphenylalaninemia: diagnosis and genetics of dopa-responsive dystonia and sepiapterin reductase deficiency[J]. Molecular genetics and metabolism, 2001, 74(1-2): 172-185.
[4] Hanley W B, Lee A W, Hanley A J G, et al. “Hypotyrosinemia” in phenylketonuria[J]. Molecular genetics and metabolism, 2000, 69(4): 286-294.
[5] Hasselbalch S, Knudsen G M, Toft P B, et al. Cerebral glucose metabolism is decreased in white matter changes in patients with phenylketonuria[J]. Pediatric research, 1996, 40(1): 21.
[6] Infante J P, Huszagh V A. Impaired arachidonic (20: 4n-6) and docosahexaenoic (22: 6n-3) acid synthesis by phenylalanine metabolites as etiological factors in the neuropathology of phenylketonuria[J]. Molecular genetics and metabolism, 2001, 72(3): 185-198.
[7] 牛瑞青, 冯文化. 苯丙酮尿症及相关治疗方法研究进展[J]. 中国新药杂志, 2018, 27(2): 154-158.
[8] Isabella V M, Ha B N, Castillo M J, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria[J]. Nature biotechnology, 2018.
