输血反应的预防、诊断和处理（二）
超溶血性输血反应
虽然这一反应的发生率很低，却是致命性的溶血反应，通常发生在患有血红蛋白疾病的患者身上(镰状红细胞病患者输血时发生率1%至19%)，在其他疾病患者身上也可见到。如果患者在输血后血红蛋白浓度低于输血前，就应怀疑发生了过度溶血反应。证据包括直接胆红素和乳酸脱氢酶升高，结合珠蛋白浓度下降。发生溶血时绝对网织红细胞计数下降(从基线浓度下降)，而恢复时网织红细胞计数上升，这是最常见的结果。过度溶血输血反应可以急性发生，也可以延迟发生。急性发生通常在输注红细胞7天内发生。输血后采集样本血清学检测可能不会发现新的或额外的红细胞同种抗体，直接抗人球蛋白试验可能也是阴性的;而且，输注抗原交叉相容性血液制品也不能预防这一反应。延迟发生的过度溶血反应通常在输注红细胞7天以后，直接抗人球蛋白试验呈现阳性，并且在输血后采集的样本中可见红细胞同种抗体。诊断急性过度溶血输血反应仍面临挑战，需要更多指标的支持。
对于轻症患者，避免继续输血可能是推荐的措施，因为这会加剧溶血。然而，如果患者表现为快速溶血和严重贫血时，输血仍是必要的。在这种情况下，建议静注免疫球蛋白和皮质类固醇(如甲基强的松龙)(2C
级)。对于严重病例，静注免疫球蛋白时要考虑到相关的风险，如肾毒性、影响血清学检测、以及血栓栓塞事件等(2C
级)。在严重病例，利妥昔单抗和血浆置换可能是成功的治疗措施(2C
级)。目前并不推荐红细胞生成素和依库丽单抗，因为并没有足够的证据显示出有效性。须告之这些患者他们的诊断以及再次输血的相关风险。
低血压性输血反应
急性低血压性输血反应并不多见，通常定义为收缩压或舒张压在输血开始后15min内快速降低超过30mmHg，并且在终止输血10min内血压能够迅速恢复。低血压是最主要的表现，也会出现呼吸道、胃肠道以及轻度过敏症状。
这些反应被认为是激活了内源性凝血瀑布反应的接触激活途径，产生缓激肽及其活性代谢产物des-Arg9-缓激肽。这两种激肽类具有潜在的舒张血管作用，可引起面部潮红和收缩压以及舒张压下降，通常比较严重，血压下降反过来又可引起心率加快。这些激肽类同时也促进胃肠道平滑肌缓慢收缩，从而引起腹痛。
低血压反应更可能在下列患者中发生：有高血压病史;正在服用ACEI类药物(因为ACEI使缓激肽代谢减慢);经由带负电荷的床旁白细胞过滤器输血;进行血浆分离时;或者输注血小板时。这些反应也见于体外循环时或根治性前列腺切除术中。一旦发生，输血必须终止，并立即进行临床评估和支持治疗。输血停止后低血压通常会恢复，并不需要特异性治疗。同一单位的血制品不应再次尝试输注，因为症状会再次出现。在其它输血反应中，低血压可被看作是一种信号，比如变应性反应、溶血反应、脓毒反应、输血相关性急性肺损伤、或者全身过敏，应予以排除。除了避免使用床旁白细胞滤器外，尚没有其他常规的预防措施。如果病人正接受ACEI治疗，而又需要持续输血治疗，医师应当考虑更换为其他种类的降压药物(2C
级)。
大量输血相关反应
(枸橼酸盐，钾，冷毒性)
大量输血并没有标准定义，可描述为150ml/min的失血率，3小时输血大于50%病人自身的总血容量，或者24小时内输注的红细胞大于10U。典型大量输血通常发生在意外大出血的患者(例如：创伤后)，也可发生在外科手术中，器官移植，或者非出血患者(例如，为镰状细胞病患者或新生儿溶血病患者输血)。
大量输血相关的反应与多种因素有关，既有病人方面的因素(如：肝损伤和休克)，也有输注大量血制品方面的因素，包括枸橼酸钠(用于储藏血制品的抗凝剂)和钾离子，同时也和输注大量低温制品有关。当病人的代谢能力下降时，枸橼酸盐可能会过量，引起离子钙水平下降，导致刺痛、感觉异常和心脏功能改变，包括心脏去极化的改变(QT间期延长)和左心室反应迟钝(枸橼酸盐中毒)。通常使用葡萄糖酸钙或枸橼酸钙进行补钙(1A
级)。红细胞制品在存储期间钾离子浓度会升高。储存液约占总血单位体积的25%-40%，储存液中的钾离子浓度显著高于正常人血浆浓度。有报道大量或快速输注红细胞后引起输血相关性高钾血症导致心跳骤停，尤其是在血容量较少的小孩和青少年。输血相关性高钾血症引起心跳骤停的危险因素包括：存储时间过长、输注辐照红细胞、输注红细胞的速度和量、病人的年龄和体重、存在的并发症(高血糖、低钙血症、低体温症、酸中毒、肾功能不全等)。高钾血症的治疗包括胰岛素、葡萄糖、葡萄糖酸钙和呋塞米。据报道，大部分输血相关性高钾血症引起的心跳骤停发生在围手术期，在大量输血前必须要考虑到上述已知的危险因素。低血容量患者有可能在短时期内接受大量红细胞，输注速度不应超过0.5ml/kg/min。使用储存液比例较少的红细胞单位(如洗涤或浓缩红细胞)或新鲜红细胞(≤7-10天;1B
级)，避免使用辐照超过12小时的红细胞(2C
级)，这些措施或许能降低输血相关性高钾血症心跳骤停。一些小型研究提示输血前使用内嵌式钾过滤器或在体外生命支持开始前超滤掉预充容量可能是有效的(1B
级)。
大量输血与低体温症(冷毒性)相关。快速大量输注红细胞和血浆(冷藏温度)时可导致低体温发生。严重的低体温(<30℃)时心脏传导减慢可引起心脏骤停。低体温症的其他影响包括温度依赖性酶促反应减慢、枸橼酸钠代谢延迟、凝血级联反应受损、血小板功能下降导致凝血障碍等。低体温症可通过强制空气加温装置管理(1A
级)，在极端情况下，可借助温热腹腔灌洗或体外循环技术(1A 级)。
前瞻性监测和预期规划可预防这些反应。规律监测离子钙浓度，按需补充钙离子(1B 级)。在大量输血时使用内嵌式血液加温装置能够快速加温血液制品至正常温度(1A 级)。
输血后紫癜
输血后紫癜是一种极少见的输血反应，其可定义为输注红细胞或血小板之后5-12天内出现的血小板减少症。其临床现象包括：速发的血小板减少症，(血小板数量可在24小时从正常迅速降至10*10^9/L以下)，通常发生于中年或稍年长的妇女，并可能伴有近期的输注红细胞或输注血小板病史。其它的反应还包括：大面积的紫癜，粘膜出血，更严重的还包括颅内出血甚至死亡。输血诱发的血小板计数下降可导致二次的、或抗体回忆性的免疫应答，同时可以使针对特异性人血小板抗原的抗体(HPA)增多。输血后紫癜通常发生于HPA-1a阴性的患者，(根据种族来源特异性，其表型率可占到2%)，而且其可能因怀孕期间经历了同种异体免疫。当然，同时还存在一些其它相关的HPA抗原。在年长的患者当中，血小板输注、多次输血以及一些现存的并发症都是该反应的相关危险因素。目前，患者抗原阴性的血小板减少的机制还仍未明确。
诊断可根据检测血小板特异性的自身抗体来确诊。治疗上应该是支持治疗为主。在未经治疗的案例中，血小板减少通常可持续达7-28天，但也可以持续更长的时间。推荐给予静脉输注免疫球蛋白(1B级)、类固醇或是血浆置换(2C级)治疗。可以给予输注血小板治疗，但有时输注后血小板的数量增加得并不多。目前，并无证据显示在血小板减少阶段，抗原阴性捐赠者来源的血小板会比随机捐赠者源性的血小板来的有效。防止输血后紫癜复发的措施包括：洗涤红细胞，HPA兼容的捐赠者的红细胞单位，自体血回输。还要求使用白细胞减少性的血成分(2A
级)。应告知临床医护人员及患者未来仍存在输血后复发的风险，必须给予抗原阴性或是洗涤后的血制品。(2C 级)
脓毒性输血反应
脓毒性输血反应通常发生在输血过程中或输血4小时之内。严重的脓毒性输血反应每年发生的例数约为5.8万–7.5万，尽管被细菌污染的血小板实际可能会更多一些。通常表现为：发热、寒颤、低血压及其它与全身性炎症反应综合征相关的体征。对输血传播细菌感染的最终诊断主要根据从患者及血制品中分别检验出同一种微生物，同时，尽管患者血培养阴性但有临床症状，再加上血制品中培养出细菌也可以推断确定。
对于在输血后有新出现血流细菌感染的患者，其最近所输注的血制品均需要进行革兰氏染色以及细菌培养检查。在给予起始抗感染之前，同时应该对该患者抽取血标本及其它任何内置管路进行细菌培养。若疑似所输注的红细胞引起感染时，则应经验性给予可覆盖假单胞菌类的广谱抗生素治疗，如：β-内酰胺类和氨基糖苷类药物(1A
级)。
减少血制品细菌染的手段有：献血者的筛查;采血前皮肤消毒;隔离献血者最初的10–50 mL
血液至一小袋，与后来收集部分分开;发放血制品前的目视检查;血小板单位输注前的细菌检测。血小板单位的细菌污染率是最高的(每3000–5000单位中就存在1单位是受到细菌污染)，原因在于血小板是室温保存，但大部分血小板并没有引起感染，其原因在于积极地监管(一旦发现便移除)以及在细菌繁殖达临床显著水平前就已经用于输注了。
病原清除系统应用紫外灯来交联病原体的核酸(联用或不用氨托沙林)以此来处理血制品，并使病毒、细菌以及寄生虫被灭活。一项前瞻性研究表明，针对血小板采用病原清除系统处理较之传统方法准备的血小板，能降低败血症事件的发生。自2011年瑞士完善了病原清除系统以来，其国内脓毒性输血反应现已降低。(1A
级)
输血相关的循环超负荷
输血相关的循环超负荷是一种未充分认识的输血反应。其影响着1–8%
的输血患者，或者说每9177例成分输血中就可发生1例。目前关于输血相关的循环超负荷的诊断标准还未达成一致。NHSN对其定义为：输血6小时内，新出现如下症状，或如下症状中3项或3项以上出现恶化，这些症状包括：呼吸窘迫，脑钠肽(BNP
或
NT-pro-BNP)水平升高，中心静脉压增高，左心衰竭，液体正平衡，肺水肿。以上标准与英国发布的用于诊断输血相关的循环超负荷的“严重输血危害(SHOT)全国血液清除计划”是相似的，不同的是英国给出的输血后出现相关体征和症状的时间更短(4小时)。输血相关的循环超负荷是由于成分输血量过多或输血频率过高所致(过度输血可涉及每一个患者)。同时，输血也可存在炎性成分。引起该输血反应的危险因子包括：高龄，肾衰(尤其是血透期)，输血前就已存在液体过负荷，心功能不全，输注大量血制品，输注速率过快。输血相关的循环超负荷的鉴别诊断包括：输血相关的急性肺损伤，脓毒性输血反应，急性溶血性输血反应。
输血相关的循环超负荷的处理要求停止输血，必要时给予吸氧。利尿剂的应用可以是诊断性也可以是治疗性的。同时应识别高危患者(2C级)，给予低速输血，时间大于3-4小时(2C级)，给予最小剂量的血制品量(例如：将1单位血制品分为2份)，以达临床目标(2C级)。对于有输血相关性循环超负荷病史的患者，有关输血前或输血中给予利尿剂的获益仍有待研究，但在血流动力学稳定患者中则是合理的。
输血相关性移植物抗宿主病
输血相关性移植物抗宿主病是一种极其罕见的不良反应，因输入了含有供体免疫活性的淋巴细胞成分而引起，这些淋巴细胞识别新的宿主为异质并能植入到接受输血者体内。输注全血、红细胞、血小板、HLA-相匹配血小板、粒细胞均与之相关。高危患者包括严重免疫缺陷病人【比如：造血干细胞移植(既往或现在)、先天性T细胞免疫缺陷病、霍奇金淋巴瘤】;需要输血的新生儿;接受高剂量放疗或化疗、接受嘌呤类似物药品、阿仑珠单抗或抗胸腺细胞球蛋白治疗再生障碍性贫血的患者。需要宫内输血的胎儿也具有风险。免疫正常的患者在输入血亲的血液细胞成分时或输入HLA多样性很小的献血者人群的血液成份时均具有风险。
输血相关性移植物抗宿主病临床症状和体征于输血后5-10天出现，通常表现为斑丘疹、发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。实验室检测全血细胞减少、肝功能异常、电解质紊乱。病变部位皮肤组织活检有助于诊断;尽管非特异性，典型的特征包括：交界处淋巴细胞浸润并罗勒空泡形成。全骨髓发育不良，通常在输血后21天内发生，骨髓活检确诊。输血相关性移植物抗宿主病几乎都是致命的，通常死于感染。
输血相关性移植物抗宿主病通常都是对症支持治疗。应用伽马射线或X-射线照射血细胞成分，抑或应用病原体清除技术对血制品进行处理来破坏剩余淋巴细胞的增殖能力可以预防输血相关性移植物抗宿主病的发生(1B
级)。减少白细胞并不能有效预防输血相关性移植物抗宿主病;然而，最近SHOT数据表明，T细胞数量需要达到某个阈值才能导致输血相关性移植抗宿主病的发生。
输血相关性坏死性小肠结肠炎
输血相关性坏死性小肠结肠炎常见于早产儿和极低体重儿，其发病机制尚未知晓;一些研究者认为和输血相关，但文献支持主要来源于回顾性病例对照研究，具有中度风险偏倚。还需要前瞻性研究来评估坏死性小肠结肠炎、输血、输血时减少喂养之间的因果关系，有研究认为输血可能影响胃肠道血流。
输血相关性急性肺损伤
输血相关性急性肺损伤的特征是输血后出现非心源性肺水肿。尽管过去几十年对它的发病机制认识有所增加，但至今还未完全阐明。同源性anti-HLA(抗人类白细胞抗原抗体)或anti-HNA(抗中性粒细胞抗体)，各自均能导致输血相关性急性肺损伤，但是大多数病例可能由二次打击模式产生。第一次打击是临床疾病本身诱导肺内皮细胞活化，导致肺内中性粒细胞粘附和启动效应。第一次打击临床危险因素包括：高浓度IL-8、肝脏手术、长期酗酒、休克、机械通气时高气道峰压、吸烟、正液体平衡。第二次打击是血制品本身，活化中性粒细胞，导致内皮细胞损伤，随后出现急性肺损伤。这可能由输入成分内的被动转移抗体(免疫介导)或促炎介质介导。因为中性粒细胞聚集和活化参与输血相关性急性肺损伤发展，因此受者因素包括中性粒细胞数量和功能可能起到重要作用。
输血相关性急性肺损伤风险因输血成分而不同。通过有策略性和目的性的供体选择和血制品收集降低发生风险(比如：男性供体提供血浆、血浆用于悬浮白膜层法制备的血小板、女性来源的机采血小板筛查HLA/HNA抗体，怀孕后应再次检测，2C
级)。每次成分输血有效的风险评估(完全实施免疫介导的风险缓和策略后)是基于主动申报，可能低估风险(血浆0.4/10万单位，机采血小板1/10万单位，红细胞0.5/10万单位)。
有效的风险缓解策略不能处理非免疫介导损伤。正在研究新的方法下降风险。保存前滤过制备红细胞这项技术正在动物模型中应用，这项技术能去除抗体、脂质、白细胞、血小板、阻止输血相关性急性肺损伤。
输血相关性急性肺损伤临床表现包括：呼吸困难、气促、低氧血症，有时伴有寒颤、心动过速、发热、低体温、低血压或高血压。机械通气患者气道内可见大量粉红色泡沫痰，但这非特异性。还可能出现暂时性白细胞减少。胸片可见双肺间质性浸润，这也非特异性，与容量过负荷性肺水肿难于鉴别。诊断基于临床表现和影响学表现，同时和输血相关(典型的见于输血6小时内，延迟性可达到72小时)。输血相关性急性肺损伤很难与心衰引起的肺水肿相鉴别，此外还要排除临床表现类似的其它类型的急性输血反应(输血相关性容量过负荷、输血性败血症、过敏)。
输血相关性急性肺损伤的处理也是对症支持治疗，同其它原因引起的急性肺损伤一样，包括氧疗或者机械通气、小潮气量通气和限制液体。限制输血策略避免不必要的输血也可以预防。
结论
这篇综述讲述了不同输血反应的显著特点和管理。我们讲述了不同的病理生理机制，这些是输血反应的基础，以及患者各种危险因素。急性输血反应时，及时识别和停止输血是关键，还需要和输血科以及实验室交流。正确诊断才能正确治疗，以确保以后安全输血。许多循证医学建议是弱级别推荐，因为极少有相关报道。对于小孩和反复输血患者的循证医学证据特别少，还需要针对不同人群的前瞻性研究。
