唑来膦酸致骨髓炎病例分析
病例1，患者男，83岁，因右下后牙出现自发疼痛，于当地医院行抗感染治疗后未见明显缓解，遂来我院治疗。于3年前行前列腺癌手术，手术切除双侧睾丸，术后长期服用唑来磷酸及比卡鲁胺。结合患者前列腺癌骨转移病史及口服二磷酸盐类药物（唑来磷酸），考虑为拔牙后引起的二磷酸盐相关性骨坏死。
患者CT检查结果示：47区牙槽突骨质呈斑驳样高低密度混杂及周围骨质致密样改变，性质待定，局限性骨髓炎可能。入院诊断：右下颌骨局限性药物相关性骨髓炎继发右颊间隙感染。患者住院后予以“右下颌骨局限性药物相关性骨髓炎刮治术”。术后患者各项生命体征平稳，术创愈合良好。
病例2，患者男，48岁，约3年前确诊左上肺腺癌，于南京某医院化疗期间放射性核素检查提示多发骨转移，予唑来膦酸抑制骨转移。行3周期化疗后出现右上颌牙龈反复流脓，时有剧烈疼痛，于当地医院拔除17、18，术后拔牙创愈合不佳。约1.5年前出现右鼻流脓涕，后在外院行“经鼻内镜下鼻中隔黏膜下切除+右侧上颌窦开放+窦内病变去除术”，术后右上后牙仍有反复流脓，颌骨裸露，随即来我院接受治疗。
专科检查：16Ⅲ度松动，17、18缺失，17、18相应部位牙槽骨裸露，表面可见食物残渣，有异味。面部表情自如。无面瘫症状。双侧颞颌关节无疼痛弹响。张口度约3.5 cm，张口型正常。双侧腮腺导管口正常，挤压腮腺可见清亮液体自腮腺导管口流出。
入院诊断为：右上颌骨骨髓炎。患者住院后予以“右上颌骨骨髓炎刮治术+死骨摘除术+右上颌窦根治术”。术后病理示：（右上颌骨）黏膜组织慢性炎症伴鳞状上皮增生，部分区域肉芽组织增生及溃疡形成。另见骨组织，未见明显肿瘤征象。术后患者各项生命体征平稳，上颌窦内碘仿纱条填塞，术创愈合良好。
病例3，患者男，68岁，因“右上颌牙龈溢脓1年余”收治入院，1年来患者右上颌牙龈溢脓，未行特殊治疗，前列腺癌病史3.5年，行放射治疗，有“唑来磷酸”药物治疗史。入院诊断：右上颌骨磷酸盐型颌骨坏死。患者住院后予以“右上颌骨磷酸盐型颌骨坏死死骨摘除术”。术后患者各项生命体征平稳，术创愈合良好。
病例4，患者女，50岁，6年前因“宫颈癌”于江苏省肿瘤医院行放化疗，3年前“宫颈癌骨转移”一直注射“唑来磷酸盐”抗癌治疗。2个月前自觉上前牙松动，出现咬合不适，来我院要求拔除松动牙齿。专科检查：口内11、24、25、26、27缺失，全口牙齿不同程度牙龈退缩，12、21、22、23叩（+），Ⅱ～Ⅲ度松动，各涎腺导管口未见异常分泌物。伸舌居中，运动灵活。入院诊断为：上颌骨双磷酸盐骨髓炎。患者住院后予以“上颌骨双磷酸盐骨髓炎刮治术”。术后患者各项生命体征平稳，愈合良好。
讨论
双磷酸盐类药物诞生于20世纪80年代，唑来磷酸是第3代双磷酸盐类药物，主要作用是抑制骨吸收，在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，并可抑制由肿瘤释放的多重刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。笔者检索文献发现近年来有一些实验证实双磷酸盐（包括唑来膦酸）治疗可能会使颌骨髓炎，这种现象被称为双磷酸盐相关性颌骨骨髓炎。
据美国学者Scheper等体外实验研究结果表明由生殖调节的细胞凋亡诱导了低浓度唑来膦酸以快速、直接的方式影响口腔黏膜组织，这种软组织损害可能会造成颌骨骨髓炎。来自土耳其的Cetiner等在实验中讨论了可能与唑来膦酸相关的颌骨骨髓炎的频率、特点、危险因素、处理和组织病理学特征并根据实验数据说明唑来膦酸治疗在颌骨骨髓炎发生中有较大作用。在日本，Kobayashi等用小鼠做实验模型，在右上第1磨牙拔除之前，唑来膦酸皮下注射7d（2501g·kg－1·d－1）后收集上颌骨进行检测。根据实验数据说明唑来膦酸通过抑制骨和血管生成延缓了拔牙创面的愈合，改变了口腔细菌的行为，增加了口腔组织感染的几率，最终可能导致双磷酸盐相关性颌骨髓炎，从而证实双磷酸盐与双磷酸盐相关性颌骨髓炎的发病机制相关。
目前多数学者认为破骨细胞功能障碍、微血管栓塞、坏死和细菌感染是该病发生的主要机制。唑来磷酸无疑是目前临床疗效最好的双磷酸盐类药物，尤其在恶性肿瘤晚期发生骨转移中有明显止痛作用并取得了较好的疗效。但药物治疗都有两面性，近年来该类药物引起的药物相关性骨髓炎的不良事件有增多的趋势，合理用药的前提是安全，笔者作为一名临床药师建议临床医师和患者在使用双磷酸盐类药物前必须对其不良反应加以足够重视，患者在接受双膦酸盐类药物治疗期间，应该保持良好的口腔卫生环境，如果需要进行创伤性口腔手术时，应该权衡利弊暂停用药并考虑使用抗生素预防感染。如何优化药物治疗方案、降低药物不良反应发生率、保障临床安全用药是我们每一位临床药师工作努力的方向。
