唑来膦酸致多发性骨髓瘤患者颌骨坏死病例分析
唑来膦酸作为第3代含氮双磷酸盐类药物的典型代表，近年来被广泛应用于肿瘤及其他原因引起的骨并发症的治疗。但随着药物应用的增多，相应的不良反应也相继出现。本文报告1例曾接受唑来膦酸治疗的多发性骨髓瘤患者拔牙后导致颌骨骨坏死的病例，探讨对应用此药物的患者进行口腔有创操作前的提前预防及颌骨坏死发生后的早期诊断及积极治疗方案。
1.病例报告
患者，男，62岁。因右下后牙拔除后伤口不愈合伴疼痛10个月，2018年8月于我科就诊。患者被诊断为多发性骨髓瘤，经积极地化疗治疗后（2014年3月～2018年8月），至今疾病处于稳定状态。患者自2015年8月开始每月接受唑来膦酸钠的辅助治疗，4mg/次，直至2017年8月停药。2017年10月患者为骨髓移植做准备期间，因46、47、48固定义齿松动III度、牙龈反复肿胀，在外院拔除46、48，术后渗血较多、疼痛明显，拔牙创久未愈合，伴局部牙龈溢脓，偶有下唇麻木。
专科检查：46、47、48缺失，拔牙创面凹陷未愈合，牙槽骨暴露，呈黄褐色，触之疼痛明显，与周围软组织之间有明显界限，边缘牙龈红肿，颊舌侧牙龈颜色正常。口腔颌面部锥形束CT（CBCT）示（图1）：右下颌骨缺牙区局限性骨质破坏，波及下牙槽神经管，牙槽突缺失，周边骨小梁增粗、结构紊乱，死骨与正常骨质界限不清。其他缺牙部位骨质正常。
2.讨论
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%；临床表现多样。骨痛是最常见临床表现之一，可伴随高血钙症、肾功能不全和贫血等症状。研究表明，80%多发性骨髓瘤患者均发生骨损害，主要累及腰椎、胸椎、肋骨、四肢长骨、盆骨及头颅骨；以颌面部骨质破坏为主要表现的MM较少见，一般表现为颌面部软组织肿胀疼痛、颌骨肿块、感觉异常及邻近牙齿相关问题。
MM细胞主要通过分泌多种细胞因子，以激活破骨细胞，进而导致溶骨性病变、病理性骨折及全身性骨质疏松等。本例患者在MM病程中并未出现颌骨损害，而是在应用唑来膦酸后由拔牙这一有创操作所引发，且骨坏死范围局限于拔牙创面。唑来膦酸（zoledronic acid，ZOL）作为双膦酸盐类药物（bisphosphonate，Bps）含氮类第3代的典型代表，是具有杂环结构的双膦酸盐，可以削弱恶性骨溶解，从而打破骨破坏循环，已被广泛地应用于肿瘤及其他原因引起的骨并发症治疗中。
唑来膦酸还可以通过多种机制来发挥抗肿瘤作用，在临床上与其他药物联合应用具有一定的耐受性和安全性。对多发性骨髓瘤患者进行常规化疗的同时，运用唑来膦酸钠进行联合治疗，能显著提高其临床疗效，改善其血钙的水平，减轻其全身骨骼疼痛的症状，有助于提高患者的生活质量和延长患者的生存期。
邹亚楠等通过牵引大鼠左侧上颌第一磨牙建立牙根吸收动物模型，局部注射第2代与第3代膦酸盐类的实验，证明Bps可减轻牙根吸收程度，预防牙根吸收，减缓正畸牙齿移动。唑来膦酸常见不良反应有发热、乏力、寒颤、骨骼酸痛、肌痛等流感样症状，同时可能伴有肾功能损害及恶心呕吐。双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）作为严重不良反应于2003年由Marx首次揭示，其临床表现为死骨暴露、流脓、软组织肿胀及疼痛等。
2007年，美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）提出了BRONJ诊断标准：①当前或之前有Bps用药史；②颌骨坏死病程持续8周以上；③否认颌骨放疗史。符合以上3个要求者，可诊断为BRONJ。
近年来，随着Bps长期应用，颌骨骨坏死这一严重并发症的报道越来越多，其发病机理至今仍不明确，可能的机理如下：①双膦酸盐能特异性地与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制因破骨细胞的增殖及活性增加而导致骨吸收，干扰正常骨代谢，使骨生成-吸收平衡发生失调，进而导致死骨的形成。②双膦酸盐可发挥抗血管生成作用，通过下调血管内皮生长因子的表达，有效抑制血管内皮细胞活化、迁移和增殖等，导致血管生成受到抑制，血液循环受阻，软组织和骨组织供血不足，发生坏死的可能性大大增加。③双膦酸盐可引起系统性免疫功能障碍，在多种因素共同影响下，微生物感染持续增加，最终发生骨坏死。
临床医师在使用Bps前必须对其不良反应加以足够重视，长期使用Bps的患者应保持良好的口腔卫生环境，时刻注意口腔病变（不明原因的牙痛、牙松动及牙龈变化等）。Saldanha等提出对有Bps用药史的患者进行牙拔除术应谨慎，可在不影响疾病治疗的前提下停药3个月后进行治疗。黄如冰等则认为，由于Bps药物半衰期长达10年，停药3个月并不能减轻发生颌骨坏死的机率，如非必要，不建议停药治疗；不可避免的口腔有创操作治疗结束后需进行口腔定期随访。
BRONJ可能发生于治疗结束后的任何时期。对于正在使用及有使用过该药物史的患者拔牙指征仍不明确。由于BRONJ发病群体的特异性，一旦出现症状，全身支持治疗十分必要；在全身症状稳定后，考虑治疗方案包括保守治疗、手术刮治和颌骨切除等。刘济远等使用唑来膦酸注射结合拔牙法建立大鼠动物模型，通过静电纺丝技术构建搭载BMP-2纤维膜，将其覆盖于拔牙窝内；实验证实搭载BMP-2纤维膜可隔绝感染、引导软组织再生、促进骨重建，并有效防治BRONJ，但其具体机制尚不明确，仍需进一步实验研究。
BRONJ发病率不高，但由于其主要发病人群为中老年人，加之严重的临床表现，就目前的诊治手段仍难以治愈，故预防优于治疗。因本例患者年纪大，长期饱受化疗之苦，身体状况不佳，故家属选择保守治疗。嘱抗生素治疗，口腔氯己定含漱液漱口，6个月后骨坏死创面改善，疼痛减轻；定期随访。
综上，临床医生在应用Bps治疗前应总览全局、权衡利弊，建立严谨的口腔预防和外科治疗程序。
