宫颈神经内分泌癌临床分析-2
3 讨 论
3．1 临床特征 NECC 是一种罕见病理类型的宫颈 癌，发病率极低，仅占宫颈癌的 1% ～3%［1］。各年龄 段均可发病，但中年妇女更常见，文献报道 NECC 发 病的中位年龄为45～50 岁［4］。本研究 21 例患者的 发病年龄 32～63 岁，中位年龄为 46 岁。 NECC 的临床表现同宫颈非神经内分泌癌相 似，主要表现为不规则阴道流血、接触性出血、阴道 排液、盆腔痛，晚期患者可出现肿瘤压迫症状。少部 分患者可无典型临床症状，仅在体检中发现。本研 究21 例患者中90．5%( 19/21) 以阴道流血为首发症 状就诊。目前，临床报道 NECC 患者出现副肿瘤综 合征的病例极为罕见，这可能是因 NECC 虽然具有 分化成内分泌细胞的潜能，但并不分泌肽类激素，或 分泌的肽类激素没有生物活性及不足［5］。本研究 21 例患者无一例出现神经内分泌症状。NECC 的恶 性程度高，侵袭性强，早期出现淋巴及血行转移者均 常见［2－3］。本研究中， 21 例患者的 FIGO 分期均≤IIb 期，而术后病理提示 LVSI 阳性率达 61．9%，盆腔 和( 或) 腹主动脉旁淋巴结阳性率达 42．9%。宫颈 非神经内分泌癌中， LSVI 阳性率为 30%［2］，淋巴结 阳性率为 10% ～ 15%［2， 4］，这提示 NECC 预后不良。 由于 NECC 的恶性侵袭性，常于较早期发生远处转 移，复发率极高，最常发生转移器官为肺、脑、肝。本 研究 21 例患者在接受规范的手术+辅助治疗的情 况下仍有57．1%( 12/21) 出现复发转移，最短复发时 间 6 个月，其中 3 例为盆腹腔复发、 4 例肺转移、 2 例 肝转移、 2 例骨转移、 1 例脑转移，远处转移率为 75%( 9/12) 。
3．2 病理特点及诊断 与宫颈鳞癌不同， NECC 一 般不侵犯子宫颈上皮细胞，表现为弥漫性子宫颈间 质浸润，故常规宫颈细胞学筛查结果常为阴性。文 献报道，NECC 的发病与高危型 HPV 感染相关， HPV18 是小细胞神经内分泌癌患者感染的最常见 型别［6－7］。本研究中， 1 例 Ib1 期患者，以接触性出 血为首发症状，肉眼未见病灶， TCT 结果为阴性，因 HPV16 阳性行阴道镜活检得以确诊。这提示无论 TCT 结果如何，增加对 HPV 高危型阳性患者，尤其 是有症状患者宫颈活检的比率，可降低对 NECC 的 漏诊率。 NECC 的诊断需依靠典型的组织学形态并结合 至少 1 种神经内分泌标记物阳性，常见标记物包括: CgA、 CD56、 Syn、 NSE、 TTF-1、 CK20、 p16 和 p63 等。 但 NECC 常合并其他类型宫颈癌，且神经内分泌标 记物的表达可能是局灶性的，故在术前诊断时，受取 材影响，常易与分化差的鳞癌、腺癌相混淆，给病理 诊断带来难度。本研究中， 1 例术前误诊为鳞癌。 这提示失去手术机会的宫颈低分化癌，可能存在对 NECC 的漏诊。
3．3 治疗 NECC 的发病率低，缺乏前瞻性大样本 数据，目前国际上没有形成公认的理想治疗方案。 2011 年美国妇科肿瘤学会( SGO) 和 2014 年国际妇 科肿瘤协会( GCIG) 发布的指南借鉴了其他病理类 型宫颈癌和小细胞肺癌的相关数据，强调 NECC 应 综合性治疗。即早期以根治性手术联合化疗为主， 中晚期以放化疗为主。 许多研究肯定了化疗在 NECC 综合治疗中发挥 的作用。Lee 等［8］对 101 例宫颈小细胞神经内分泌 癌患者的治疗效果做了相关分析，发现接受化疗者 的生存率高于未化疗者。Zivanovic 等［9］报道，早期 NECC 患者接受术后 EP 方案化疗 3 年的无瘤生存 率( 83%) 高于术后未接受化疗者( 0%) 。本研究 中，接受化疗组的 2 年累积无进展生存率及总生存率都显著高于未化疗组，肯定了化疗对预后的积极 影响。EP( 依托泊苷+顺铂) 方案是目前肺小细胞癌 的一线化疗方案，因此被借鉴作 NECC 最为常用的 化疗方案。此外， VAC( 长春新碱+阿霉素+环磷酰 胺) 的作用也得到了普遍认可，但由于其毒副作用 较 EP 方案大，而不作为首选。Hoskins 等［10］报道， 采用 TP( 紫杉醇+卡铂) 方案治疗 NECC 与采用 EP ( 依托泊苷+顺铂) 方案联合放疗者比较，其疗效无 明显差异，但 TP 方案的副反应较 EP 方案轻，这提 示 TP 方案也可尝试作为一种选择。本研究中 6 例 患者术后采用了 TP 方案化疗，亦取得了一定疗效， 但由于样本量少，需进一步积累数据并长期随访，以 探讨最佳化疗方案及其疗效。 关于术后放疗的意义，目前各研究结果不一。 多数研究认为，放疗可能有助于提高 NECC 患者术 后的盆腔局部控制率，但无证据证明对改善 NECC 患者预后有益。Lee 等［11］回顾分析了 68 例Ⅰb1 ～ Ⅱa 期 NECC 患者，术后接受联合放化疗者的5 年 生存率为 40．2%，而仅接受术后辅助化疗者为 53． 9%。故认为早期 NECC 患者术后放疗可能对改善 预后无益。Chang 等［12］报道的23 例患者中，辅助放 疗亦不改善生存状况。本研究中，术后联合放疗者 与未放疗者的临床结局无显著差异。对于子宫颈鳞 癌及腺癌患者，术后病理是否具有高危因素是追加 放疗的指征，而 NECC 淋巴脉管浸润、宫颈深间质浸 润等危险因素发生率极高，易发生远处转移，故其放 疗的指征及价值需进一步探讨。
3．4 预后 NECC 的恶性程度高，易早期浸润宫颈 深间质，并发生淋巴结及远处转移，其预后显著差于 同期宫颈非神经内分泌癌。5 年生存率仅为 14% ～ 46．6% ［7， 11］ 。本研究中，随访时间超过 5 年者 6 例， 均死亡。目前国内外对 NECC 预后影响因素的报道 不一，较一致观点认为临床分期淋巴结状态与预后 相关。在本研究中，该观点亦得到了证实。此外，本 研究显示，宫颈深间质浸润及肿瘤直径≥4cm 亦是 影响 NECC 预后的独立危险因素。影响患者预后的 因素可能还包括:年龄、吸烟、手术切缘是否阳性，新 辅助化疗等，这仍需多中心大样本的重复性试验加 以验证。 、
总之， NECC 临床极少见，恶性度高，易发生宫 颈深间质和淋巴脉管间隙浸润，淋巴结转移率高，预 后差，是一种极凶险的宫颈癌特殊类型。根治性手 术是早期 NECC 有效的治疗方式，术后化疗为重要 的辅助治疗，可改善预后。
参考文献略。
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