鼻腔鼻窦小细胞神经内分泌癌病例分析
例1
患者女，42岁，因反复鼻出血2个月余于2013年5月6日入院。既往外院行全组鼻窦开放+鼻息肉切除术，术后病理结果不详，2个月前劳累后出现鼻出血，左侧较重，量较多，可自止，无鼻塞、流涕，于外院就诊行活检病理示：(左侧嗅裂)低分化鳞状细胞癌伴神经内分泌分化，遂至我院就诊，病理科会诊意见为：(左侧嗅裂)低分化癌(考虑为低分化神经内分泌癌)。
人院查体：左侧中鼻道及嗅裂见淡红色新生物，质软，触之不易出血，右侧中鼻道可见半透明息肉样物，表面附脓性分泌物，双侧鼻窦区无压痛。鼻窦影像学检查可见：鼻腔鼻窦内占位病变，突入颅内(图1)。考虑诊断为：鼻腔鼻窦神经内分泌癌。完善术前准备，于人院后第4天在全麻下行鼻内镜下全组鼻窦开放+鼻腔鼻窦颅底颅内肿瘤切除+自体肌肉、阔筋膜颅底修补术。术中见肿瘤呈淡红色，质脆软，广泛侵及双侧筛窦、蝶窦、蝶骨平台、筛顶，包绕鸡冠并侵入嗅球及颅内，双侧眶纸样板大部分破坏缺如，眶筋膜尚完整；左侧上颌窦内潴留大量脓性分泌物。
图1 例1患者影像学检查所见 A：鼻窦冠状位CT可见双侧中上鼻道、总鼻道上部、双侧筛窦、蝶窦、左侧上颌窦内见软组织密度影、其内密度欠均匀，双侧筛窦间隔受压移位，部分消失，左侧明显，左侧筛骨纸板骨质不连续；左侧筛骨水平板局部骨质破坏，似见软组织密度影侵入颅内；左侧鼻道窦口复合体及其邻近骨质破坏；B：轴位MRI扫描TIWI示左侧中上鼻道及相应水平总鼻道、左侧筛窦、蝶窦内呈低信号，病变边界欠清，肿块向右侧突出，斜坡左侧及左侧岩尖脂肪信号消失呈低信号影
术后病理结果(图2)示：(双侧鼻腔鼻腔及颅底)可见两种类型肿瘤细胞：小细胞胞质稀少，边界不清，核深染，染色质细腻，核仁不明显，细胞呈卵圆形或梭形；大细胞胞质较丰富，嗜酸性，核大，呈卵圆形，着色较小细胞浅，染色质粗；免疫组化示：突触素(syn)、CD56、嗜铬素(CgA)阳性、CK5／6、P63、P40阳性、LCA阴性、Ki-67阳性率约60％。病理诊断为：小细胞神经内分泌癌(SNEC)及少量低分化鳞状细胞癌。于术后第3个月(2013年8月5日)开始行放化疗，放疗剂量为2 Gy／次，5次／周，总剂量50 Gy，同时进行4周期的EP方案治疗(依托泊苷0.1 g，dl～5+顺铂60 mg d1)化疗，4周期EP方案化疗后给予全面复查，CT示左肾上腺占位，考虑转移可能性大，综合评价疗效为病情进展(PD)，遂第5、6周期更换为IP方案(伊立替康240 mg dl+顺铂60 mg d1～2)化疗，患者放化疗结束后(2013年10月30 日)复查鼻窦MRI示：鼻腔鼻窦肿瘤切除术后所见，未见异常软组织影。随访至今已3年，于2016年10月13日复查肾上腺占位未见明显变化，无复发及其他部位转移。
图2 例l患者组织病理学检查所见×200 A：HE；B：免疫组织化学Syn阳性
例2
患者女，70岁，因右侧面痛伴鼻塞4个月，右侧周围性面神经麻痹20 d余于2015年8月27日人院。患者既往身体健康，曾于外院给予营养神经及右侧面部针刺治疗(具体不详)，未见明显好转。
入院查体：右侧中鼻道可见一肿物，表面欠光滑，质脆，触之易出血，有分泌物附着，右侧颌面部肿胀，有压痛，且右侧面颊部浅感觉减退；右颈部Ⅱ、Ⅲ区可触及2个肿大淋巴结，质韧，活动可，与表面皮肤无粘连，有触痛。颅脑MRI、鼻窦CT检查发现右侧鼻腔鼻窦内占位病变累及右侧眼眶、翼腭窝、颊部(图3)。考虑诊断为：鼻腔鼻窦恶性肿瘤(右)。完善术前准备后于2015年9月2日在全麻下行鼻内镜下右侧鼻腔鼻窦肿瘤活检术，术中见鼻腔肿瘤来源于右侧上颌窦，上颌窦内侧壁受侵，并累及中鼻甲及下鼻甲，肿物质脆，易出血，表面不平；右侧下鼻道外侧壁受肿瘤累及，骨质缺损。术中冰冻病理结果(图4A)：肿瘤细胞胞质稀少，边界不清，染色质细腻，核仁不明显，细胞呈卵圆形或梭形，考虑为小细胞恶性肿瘤；术后免疫组化示：CK阳性，突触素(syn)阴性，CD56阳性(图4B)，嗜铬素(CgA)阴性，抗黑色素瘤特异性抗体(HMB)45阴性，神经特异性烯醇化酶(NSE)阴性，CD99阳性，MyoDl阴性，Myogenin阴性，Ki-67阳性率80％；病理最终诊断为：SNEC。活检术后第7天，右侧颈部Ⅱ、Ⅲ、V区可触及3个肿大淋巴结，左侧颈部I、V区可触及2个肿大淋巴结，均小于6 cm，质韧，活动可，与表面皮肤无粘连，有触痛。行上腹部动态三维成像(增强)CT示：肝脏多发低密度影，考虑转移瘤可能性大；与患者家属充分沟通病情，其家属决定采用姑息治疗，遂出院。术后2个月随访，患者出院后曾于当地医院应用顺铂、依托泊苷化疗(具体方案不详)，化疗期间患者出现严重并发症，白细胞、血小板急剧下降，化疗未能规律进行，于发现病变后7个月死亡。
图3 例2患者术前影像学检查所见 A：术前冠状位CT扫描见右侧上颌窦、鼻腔、筛窦、蝶窦、额窦内见不规则软组织密度影，密度不均，上颌窦诸壁可见不同程度骨质破坏，向内侵及鼻腔内，相应骨质结构可见破坏，向上突人筛窦、眼眶内，压迫内直肌，部分突人眼内眦稍下方；向前达脸颊下部，皮下脂肪间隙受累，向下侵犯上颌骨牙槽，左侧上颌窦黏膜肥厚；B：轴位MRI扫描T2WI示病灶呈等信号、高信号
图4 2患者组织病理学检查所见×200 A：HE染色；B：免疫组织化学CD56阳性
讨论
小细胞神经内分泌癌(SNEC)主要发生于肺部，占肺原发肿瘤的20％左右。肺外SNEC仅占所有SNEC的4％左右，而发生于鼻腔鼻窦的SNEC鲜有报道。曾有学者研究表明，神经内分经内分泌癌，而SNEC属于低分化神经内分泌肿瘤。类似于肺部SNEC，鼻腔鼻窦SNEC具有侵袭性强、预后差、生长迅速、易复发、广泛播散的临床特点。近40年，国外报道的鼻腔鼻窦SNEC为75例，其中55例有充足的病理及临床数据。
文献报道中的58例鼻腔鼻窦SNEC，年龄25～70岁，平均年龄为5l岁，男性发病略高于女性(男：女为1.8：1)，多数发生于上颌窦和筛窦，少数因未行手术或范围较广未能确定肿瘤来源的具体部位，但蝶窦和额窦鲜有报道。鼻腔鼻窦SNEC临床无特异性，主要表现为鼻腔症状(鼻塞、流涕、鼻衄)，局部占位症状(突眼、溢泪、复视、视力减退等)，及局部浸润症状(嗅觉减退、面部麻木肿胀等)，甚至出现颅底破坏的相应症状(如头痛、颅神经侵犯、脑脊液鼻漏等)。前鼻镜检查示：淡红色或灰白色表面有假膜或坏死组织附着的新生物，晚期可因病变侵犯周围组织而出现眼球移位、硬腭下榻、鼻中隔对侧推移、面部膨隆等体征。颈部淋巴结转移比较常见，亦可出现远处转移，常转移至肺、肝、骨等，并引起相应的症状。
鼻腔鼻窦SNEC影像学无明显的特征性改变，CT平扫表现为肿瘤多以等密度为主，类圆形或不规则形，稍高密度为肿瘤出血性改变，而稍低密度则为肿瘤坏死；肿瘤通常有膨胀性及浸润性骨质破坏，增强扫描可有部分增强，提示肿瘤血供较为丰富。MRI表现为在T1上以稍低或等信号为主；，T2上为稍高、稍低、混杂信号或稍高信号，呈不均匀信号改变，可见点、片状囊变坏死或出血信号；增强扫描后呈中度强化，与其他呈明显强化的恶性肿瘤有一定的差异。如果肿块较大，密度或信号不均匀分布，则会出现丝环状或葡萄状囊变、出血、钙化信号，可为其特有的征象。鼻腔鼻窦SNEC的侵犯部位和范围：肿瘤较小时(<3 cm)可局限于鼻窦，边界清晰，形态较规则；较大时(≥3 cm)可有分叶，边界不清，形态不规则，周围有吸收性或膨胀性骨质破坏。常单侧或双侧侵人鼻腔，向上可侵及前颅窝并向脑内进展，向后通过眶上裂侵入眼眶，累及视神经，向前可破坏上颌骨前壁达脸颊下部，向下可侵犯上牙槽和硬腭。本组例2患者曾于当地医院就诊，行颅脑MRI示右侧三叉神经与血管接触，结合其临床表现，误诊为“三叉神经痛”，入院后行鼻窦CT、颅脑MRI平扫+增强，示右侧上颌窦诸壁可见不同程度骨质破坏，并侵及邻近组织。另外，CT和MRI不但有助于肿瘤定位，确定肿物侵及范围，而且能相对准确地进行分期(例1为Ⅳ期B：T4bNOM0，例2为Ⅳ期C：T4aN2cMl)，可指导临床制订适合的诊疗计划，也是目前早发现、早诊断的重要辅助检查手段之一。但是，鼻腔鼻窦SNEC影像学无特征性改变，最终确诊需要依赖病理检查。
Koss等和Georgiou等研究发现，不同部位的SNEC都有着相似的组织病理学特点。肿块肉眼所见呈息肉状，色灰白，质脆，易出血；光镜下苏木精．伊红(HE)染色示肿瘤细胞呈条索状、巢状及小梁状改变，伴有广泛的出血和坏死，细胞形态小，胞质少，核大，圆形或椭圆形，强嗜碱性，核仁缺乏或不明显，染色质深染程度及分布呈多形性改变，核分裂象较多见。单纯HE染色难以鉴别神经内分泌型肿瘤，需借助免疫组化检查。其常用的神经内分泌标记物为突触素(syn)、组织角蛋白(CK)、嗜铬素(CgA)、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、CD56，其中上皮性标记物CK、EMA或CEA易呈阳性表达。一般认为至少2种以上染色结果结合HE染色综合分析来诊断SNEC，但是也需要与发生在鼻窦颅底的恶性淋巴瘤、嗅神经母细胞瘤及恶性黑色素瘤相鉴别。本组病例中，HE染色：小细胞胞质稀少，边界不清，核深染，染色质细腻，核仁不明显，细胞呈卵圆形或梭形；例1免疫组化示突触素(syn)、嗜铬素(CgA)及CD56阳性，符合鼻腔鼻窦SNEC的病理特点。例2免疫组化仅2种神经内分泌标记指标阳性，可能与所送标本较少等因素有关。
由于鼻腔鼻窦SNEC极少见，临床医生对该病的认识较少，因此对其治疗也莫衷一是。文献报道有单独化疗、单独手术治疗、单独放疗及以上两种或三种联合治疗。本文通过对2例鼻腔鼻窦SNEC的分析，并结合国内外文献回顾认为：鼻腔鼻窦SNEC分化程度低，肿瘤细胞小、幼稚，因此对放射治疗、化学治疗敏感，也容易扩散。病变范围较局限者可先行手术治疗，术后行放化疗；对于侵犯范围较大的鼻腔鼻窦肿瘤，如完整切除肿瘤，便有可能损伤神经、血管、颅脑或眼球等，建议先行放化疗，如有手术机会再行手术治疗；对于较早出现淋巴结转移或远处转移者，建议放化疗等姑息治疗。本组病例中，例1先行手术切除治疗，术后加以规律放化疗，目前情况良好；例2仅全麻下行活检术而未予手术扩大切除，因为鼻腔鼻窦肿瘤多位置深在，并且毗邻眼眶、颅底，单纯在局麻下行活检术，往往出血较多且患者不太配合而导致取材过少，有时并不能取到阳性结果；又因为该类肿瘤组织学特性，需免疫组化才能定性，故单纯依靠术中冰冻结果往往不能决定是否需扩大切除。因此，一般采取全麻下在肿瘤深部多处取材的方法。
该肿瘤恶性程度极高，生长速度快，易侵犯周围结构及远处转移，确诊时大多已是中晚期，预后极差。文献报道鼻腔鼻窦SNEC在3年内复发和转移率达70％，局部复发率为33％，转移率为31％，1年和5年生存率分别是57％和10％。肺外小细胞癌5年生存率为13％，中位生存期为13个月。鼻腔鼻窦SNEC与其他鼻窦恶性肿瘤一样，其确诊依赖组织病理学检查。CT和MRI影像学检查为临床诊治提供依据。鼻内镜联合术后放、化疗对于病变较早、范围较小、未累及颅底重要结构的鼻腔鼻窦SNEC治疗有效。由于原发于鼻腔鼻窦的SNEC少见，国内外报道的例数较少，随访时间存在差别，所以在治疗与预后差异上有无统计学意义仍需进一步研究。
