以精神病性症状为首发的早发型阿尔茨海默病病例分析-4
讨论
根据既往的文献报道，这是首例存在SORL1基因突变、65岁之前就出现精神病性症状并被误诊为精神分裂症的AD患者。接受抗精神病药物治疗1个月后，患者精神病性症状消失，但开始出现强直、运动迟缓和认知功能受损。患者未表现出精神分裂症患者的典型临床病程特征。结合神经心理检查、头部MRI、18F-FDG PET/CT和基因分析的结果，该患者诊断为早发型AD。
AD是痴呆中最常见的类型。许多AD患者最终会表现出痴呆相关的精神行为症状，包括活动增加、精神病性症状、情感症状和淡漠。一项以中国老年痴呆人群为研究对象的研究发现，半数老年痴呆患者至少有一种精神或行为症状。精神症状常见于痴呆的早期，可出现于疾病的各个阶段，但很少见于早发型AD。痴呆的精神和行为症状会增加患者的医疗费用，降低生活质量，导致长期住院，给护理人员带来巨大的负担。因此，早期发现和治疗这些症状有助于改善AD患者的预后。
本例患者在接受奥氮平治疗后出现肌张力增高、运动迟缓、认知功能下降等症状。与第一代抗精神病药物相比，奥氮平导致这些症状的发生率较低，而且该患者在减少奥氮平剂量以及加用盐酸苯海索后症状并无改善。因此，我们认为该药不是导致患者出现锥体外系症状的病因，推测其锥体外系症状是AD的帕金森样症状；这些症状在许多AD患者中都可以观察到，与日常活动能力下降以及严重的认知障碍 （包括注意力和视觉空间缺陷） 相关。一项纵向研究还发现，帕金森样症状的逐渐恶化与AD患者的认知能力下降密切相关。对这些症状的筛查可能有助于AD的早期发现，而这些症状也可以作为预测认知功能预后的指标。早期AD患者的锥体外系症状也与黑质病变有关，包括α-突触核蛋白聚合、tau蛋白过度磷酸化，和神经元丢失。
我们课题组先前的研究发现了21个与AD密切相关的基因，包括：TGFB1、CTNNB1、APP、IL1B、PSEN1、PTGS2、IL6、VEGFA、SOD1、AKT1、CDK5、TNF、GSK3B、TP53、CCL2、BDNF、NGF、IGF1、SIRT1、AGER和TLR。其他一些研究还发现APP、PSEN1和PSEN2的突变与早发型AD有关。虽然我们分析了53个与痴呆症相关的基因，但该患者只在SORL1基因上出现了突变。SORL1基因是编码一种参与Aβ淀粉样前体蛋白加工的蛋白，并参与Aβ肽的分泌。研究发现，在非痴呆的老年人中，SORL1的突变与年龄相关的认知能力下降有关。在AD中也发现了该基因的突变，甚至可能是早发型AD的危险因素。因此，该患者存在的早期认知能力下降，包括时间定向障碍、注意力、计算能力和语言能力的缺陷，以及显著的情景记忆障碍，可能与该基因的突变有关。
既往研究表明，SORL1基因的突变与AD患者的帕金森样症状有关，如静止震颤、肌张力增高、面部表情减少、步态不稳和运动迟缓等。此外，SORL1的变异也会影响大脑结构。一项针对中国人群的结构MRI研究发现，SORL1变异与老年人右侧颞中极灰质体积减少有关。另一项针对中国人群的脑结构研究发现，携带SORL1等位基因A的个体，其右侧后扣带、左侧枕中、额叶内侧和颞上回脑区脑灰质体积减小。这些研究结果表明，SORL1基因变异对大脑结构存在一定影响。该患者存在额颞叶萎缩，这种脑结构的改变可能与SORL1基因突变有关。因此，SORL1基因突变可能导致认知能力下降、帕金森样运动症状和大脑结构改变。早期筛查SORL1基因突变可能对早发型AD的诊断有所帮助。
本例患者发现了额颞叶萎缩，但诊断上并不考虑额颞叶痴呆，主要是因为患者未表现出典型的语义变异型原发性进行性失语症的语言功能受损，也没有表现出额颞叶痴呆行为变异型的相关症状，如早期行为脱抑制、淡漠、缺乏同情心、饮食习惯变化。考虑到这些因素，加之SORL1突变与额颞叶痴呆并无联系，我们倾向于早发型AD的诊断。最近的一项神经影像学研究发现，额叶、颞叶等脑区体积可以预测AD的精神行为症状，其中额叶体积是预测最有力的指标。因此，该患者额颞叶萎缩可能与患者早期出现的精神行为症状有关。
总之，弥散脑结构改变、代谢的变化、认知的缺陷以及帕金森运动症状都可能与SORL1基因突变有关。因此，当患者出现精神病性症状以及SORL1基因突变，且起病较典型精神分裂症更晚时，应考虑早发型AD的可能。该患者最初之所以被误诊为精神分裂症，是因为痴呆的精神行为症状被错误地归为精神分裂症的症状。我们建议，以精神行为症状为首发症状的中老年痴呆患者的诊断应包括详细的认知功能评估、头部MRI和PET/CT，以及痴呆相关基因的检测。
