人工股骨头置换术后肝素诱发血小板减少症病例分析
肝素是预防和治疗血栓性疾病常用药物之一，而血小板减少症是其容易漏诊、误诊、发病隐匿而且极为罕见的并发症，即肝素诱发血小板减少症（HIT）。HIT的特点是血小板减少，伴或不伴有动静脉血栓形成，其致残率和死亡率很高，在临床医师应有足够的认识和重视。笔者回顾性分析于2018-02-20诊治的1例人工股骨头置换术后HIT患者临床资料，并对相关文献进行复习总结，报道如下。
病例报道
患者，女，76岁，主因“右股骨颈骨折”入院并拟行“右侧人工股骨头置换术”。患者半年内未应用肝素类制剂。入院查体：全身皮肤黏膜无出血点，右下肢外旋短缩畸形，右髋纵向叩击痛阳性，右腹股沟中点下方偏外侧压痛明显。入院血常规：D-二聚体13.31mg/L，血小板计数145×109/L，凝血功能正常。彩色多普勒超声检查双下肢动静脉无异常。术前X线片显示右侧股骨颈骨折。住院后常规应用低分子量肝素钠预防下肢深静脉血栓形成。入院第3天血小板计数正常（140×109/L），但有下降趋势，未重视。入院第4天行右侧人工股骨头置换术，术中出血300ml。因患者高龄，术后当日急诊行血常规检查，血小板无法分类（血小板极少），术后约5h患者左肩部、左上肢、胸部、腹部、会阴部可见散在淤血斑，口腔黏膜可见部分小血泡，少量渗血。及时停用低分子量肝素钠注射液">低分子量肝素钠注射液（共用4支），急查凝血4项：凝血酶原时间为13.6s，国际标准化比值为1.15，活化部分凝血活酶时间为32.1s，凝血酶时间为17.3s，纤维蛋白原为3.75g/L；外周血涂片可见少量血小板。会诊后给予急诊血小板输注、丙种球蛋白、重组人促血小板生成素、强的松片等对症治疗，行骨髓穿刺，此时尚未找到肝素导致血小板降低的有利证据。术后当日再次复查血小板计数为2×109/L，紧急输注1单位血小板，并给予重组人血小板生成素注射液">重组人血小板生成素注射液、卡巴克洛（卡洛磺钠）氯化钠注射液等对症治疗。向患者家属告知病情并详细追问病史：患者既往植物神经功能紊乱病史9年余，近4年规律服药（阿米替林1片，1次/d）；术前1d出现四肢发抖，家属自行给患者口服6片阿米替林后症状消失，当时未告知主治医师，复习该药说明书及查阅相关文献，报道其存在少见骨髓抑制并发症，但患者血常规表现并不支持骨髓抑制。
及时复习患者病史：患者术前使用低分子肝素钠5000U皮下注射（1次/d）预防下肢深静脉血栓形成，复习该药说明书及查阅相关文献，报道其可导致少见的血小板减少症。综合分析，不能排除药物源性所引起血小板减少的可能性，拟行骨髓穿刺检查以进一步明确病因。术后第2天输血小板后复查血小板计数为11×109/L，血小板有所升高，提示输血小板等对症治疗有效，但血小板值仍较低，继续输注1单位血小板。骨髓穿刺骨髓涂片提示：①血小板减少；②骨髓有核红细胞内铁减少。结合临床分析，患者术中出血量约300ml，考虑缺血性贫血。术后第3天血小板计数为63×109/L，术后第4天血小板计数为86×109/L。查双下肢静脉超声未发现深静脉血栓形成。经积极治疗，患者血小板明显升高，请血液科会诊后停用人免疫球蛋白、重组人血小板生成素治疗，激素治疗共3周后考虑逐渐减量。术后第5天患者淤血斑范围无明显扩大，淤血斑区色泽变淡，部分有所吸收，复查血小板计数为133×109/L。经输血小板等对症处理后患者血小板计数回升至正常，住院12d时达到临床治愈标准出院，出院前复查血小板计数为307×109/L。出院后继续口服利伐沙班抗凝治疗3周。术后患者定期复查关节功能恢复良好，无下肢肿胀，血小板计数正常，下肢静脉彩色多普勒超声检查无异常。
讨论
HIT的发生率与肝素的使用时间、使用类型、使用方式有关，也与患者的性别、种族有关。高亚玥等报道HIT发生率为3.0%，其他文献报道HIT的发生率为0.1%~5%，但总体来说HIT的发生率是很低的。HIT通常发生在肝素给药后的5~10d，但少数患者表现为速发型或迟发型。HIT患者的临床表现为血小板进行性减少、动静脉栓塞和局部皮肤损伤。诊断HIT较困难，因为临床表现缺乏特征性且大部分医院不能够检测HIT抗体。目前HIT的诊断主要依赖于典型的临床表现及实验室检查，其中14-C血清素释放试验（SRA）是诊断HIT的金标准，但由于该试验耗时长且难以操作，极大地限制了其临床应用。临床上患者出现以下表现时应高度怀疑HIT：肝素类药物使用4~10d后出现无法解释的血小板减少，急性血栓形成事件合并血小板减少，血小板计数降至基础值的50%以下，肝素注射部位的皮肤损伤伴或不伴全身反应。无论患者有无下肢深静脉血栓形成表现，都必需行双下肢动静脉彩色多普勒超声检查。HIT诊断标准包括：肝素使用前血小板计数正常，肝素使用后血小板计数比原基础值下降>50%，典型病例在使用肝素5~14d内发生血小板计数下降30%~50%或总数＜150×109/L（我国应为＜100×109/L），有过肝素暴露者血小板计数减少可更早出现，病程中伴或不伴血栓形成，排除其他原因引起的血小板下降，停用肝素后血小板计数5~7d内基本恢复正常者，实验室检查HIT抗体阳性。Lo等建议的4T’s评分系统也是诊断HIT的重要指标，许多学者也支持应用4T’s评分系统评估临床可疑HIT的患者，4T’s评分＞6分者高度提示发生HIT。
本例住院初期虽未明确诊断HIT，但在人工股骨头置换术后常规复查血常规，及时发现了患者血小板计数减少，并且患者出现全身多处淤血斑，及时停用低分子量肝素钠注射液抗凝治疗。参考HIT诊断标准后确诊，然后给予血小板输注、丙种球蛋白、重组人促血小板生成素、强的松片等对症治疗，停用肝素制剂并替代抗凝治疗（利伐沙班）后患者血小板计数恢复正常，出院查下肢静脉彩色多普勒超声检查无异常。
笔者总结经验并复习相关文献后体会到：①关节置换术后虽然不需要常规监测血小板计数，但需在应用肝素制剂后定期复查血小板计数直至肝素停用；②指南建议，如果考虑可能为HIT时，应立即停用肝素制剂（包括低分子肝素），并开始使用指南推荐的替代抗凝药物，如来匹卢定、比伐卢定、磺达肝葵钠、阿加曲班、达那肝素，利伐沙班也可作为选择之一；③一般不推荐血小板输注治疗，除非出现活动出血，高度怀疑HIT或已经确诊HIT；④文献报道糖皮质激素可以减少出血症状的发生，但对病程长短无影响，因此可以将糖皮质激素应用于严重的血小板减少症，激素可根据具体情况使用；⑤询问病史、及时追问病史很重要，应用肝素制剂后出现血小板降低，一定要警惕药物诱导原因，并及时停用相关药物，防止病情进一步加重。
