前列腺癌新药！一线治疗HRR基因突变mCRPC疗效显著!
强生（JNJ）旗下杨森制药近日在美国临床肿瘤学会泌尿生殖研讨会（ASCO GU）上公布了PARP抑制剂类抗癌药Zejula（中文品牌名：则乐，通用名：niraparib，尼拉帕尼）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期MAGNITUDE研究（NCT03748641）的初步数据。
MAGNITUDE是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估Zejula联合Zytiga（醋酸阿比特龙）和泼尼松（prednisone）用于一线治疗mCRPC患者的安全性和有效性。该研究设计了2个独立的队列，目的是评估Zejula+Zytiga+泼尼松方案相对于标准护理（Zytiga+泼尼松方案）在携带或不携带同源重组修复（HRR）基因改变（包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2改变）的患者中的治疗效果。
前瞻性确定HRR基因改变的患者队列入组了423名患者，这些患者随机接受Zejula+Zytiga+泼尼松方案（联合组[n=212]）或安慰剂+Zytiga+泼尼松方案（对照组[n=211]）。在中位18.6个月的随访中，HRR基因改变的队列中，联合组患者的放射学无进展生存期（rPFS）显著改善，疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73；p=0.022）。这种改善在BRCA1/2基因改变的患者中最为明显，根据盲法独立中心审查（BICR）分析，rPFS的风险降低了47%（HR 0.53；p=0.001）。在研究者评估的rPFS中观察到了一致但更大的改善，显示HRR基因改变患者的总体风险降低了36%（HR:0.64；p=0.002），BRCA1/2基因改变患者的风险降低了50%（HR:0.50；p=0.0006）。
2020年8月，没有携带HRR基因改变的队列（n=233）达到了预先定义的无效标准，表明在HRR生物标记物阴性人群中，联合治疗没有任何益处（HR>1）。根据独立数据监测委员会的建议，在无效时停止了该队列的入组。研究人员和患者被揭盲，并有机会继续使用Zejula+Zytiga+泼尼松方案治疗，或由研究人员自行决定只接受Zytiga+泼尼松方案治疗。
在HRR基因改变的患者中，次要终点的第一次中期分析也发现临床相关的结果改善，包括开始细胞毒性化疗的时间、症状进展的时间和PSA进展的时间。此外，Zejula+Zytiga+泼尼松方案治疗可提高客观缓解率。在这项中期分析中，总生存期（OS）数据尚不成熟，所有次要终点的随访将继续进行。该研究中观察到的Zejula+Zytiga+泼尼松方案的安全性与每种药物的已知安全性一致。
HRR基因改变（如BRCA1/2）的患者患前列腺癌的风险增加，BRCA相关的前列腺癌通常具有侵袭性。mCRPC患者的长期生存率较低，而HRR基因发生改变的患者的预后更差，导致该疾病对新疗法的医疗需求严重未得到满足。
此次公布的这些数据表明，HRR基因改变的前列腺患者，接受Zejula+Zytiga+泼尼松方案治疗，预后有临床意义的改善，这些患者可能受益于这种联合方案，突出了生物标记物在指导患者治疗方案决策中的重要性。
Zejula的活性药物成分为niraparib，这是一种口服、高度选择性多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。
Zejula由Tesaro公司研制，该药是一种潜在同类最佳（best-in-class）的PARP抑制剂，这是由于其差异化的疗效、每日一次的剂量和优越的药代动力学特征，包括其穿越血脑屏障的能力。
2016年4月，强生旗下杨森与Tesaro公司签订了一项全球（日本除外）合作及许可协议，获得了Zejula治疗前列腺癌的独家权利。2016年9月底，再鼎医药与Tesaro公司达成许可协议，授权获得了Zejula在中国大陆、中国香港、中国澳门的权利。2018年12月，葛兰素史克以51亿美元（约合40亿英镑）将Tesaro公司收购。
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