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如何对抗“记忆橡皮擦”？
性格变得暴躁、找不到回家的路，甚至不再认识伴侣、儿女……他们可能患上了阿尔茨海默病（Alzheimer s Disease, AD），这是一个我们既熟悉又陌生的疾病，被称为“记忆橡皮擦”。
在国家卫生健康委员会9月20日举行的新闻发布会上，一组数据再次提醒我们，随着人口老龄化逐渐加重，这支“橡皮擦”带来的挑战也日益严峻：中国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是AD患者。
同时，根据科睿唯安发布的《全球阿尔茨海默病研究与药物研发进展》报告，在世界范围内，同样高达60%~80%的痴呆症病例是由AD导致的。
9月21日是第29个世界阿尔茨海默病日。事实上，自首次发现、记录该病以来，人类已经同它斗争了110多个年头。然而这一退行性的疾病成因尚未查明，并且未有根治的办法。
那么AD领域研究近年来发生了什么样的变化？新药为何难产？《中国科学报》联系科睿唯安产品解决方案顾问宋宁，请她结合《进展》报告加以分析解读。
应对方案泛善可陈
1907年，德国精神科医师爱罗斯?阿尔茨海默用德语发表了第一个AD病例。这位51岁的女性患者在发病4年半后死亡，其脑组织中发现了大量神经炎性斑和神经原纤维缠结。
《全球阿尔茨海默病研究与药物研发进展》报告指出，在目前AD患病率最高和最低的日本与尼日利亚之间，患病率的差异达到37倍，而时至2028年，全球患者预计还将增加38%。中国患者总数至2029年预计将超过1000万例，10年复合增长率达到4%，在城市人口中增长尤为显著。
显而易见，AD是随着年龄增长发病率不断上升的一种疾病。其大多数病因仍然未知，目前只有1%~5%病例的基因差异被确认。
但面对这样一个吞噬记忆的疾病，我们的应对方案却乏善可陈。
“上一个美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于AD的新分子实体还需追溯至17年前，是由Forest 推向市场的盐酸美金刚缓释片。目前的药物均只能改善症状，尚无真正改善疾病的治疗，以减缓、阻止或逆转AD患者的神经元丢失。”宋宁表示，“毫无疑问，这是目前最迫切的未满足临床需求。”
同时，改善认知和功能缺陷药物以及减轻关键行为症状——如精神病、焦虑——的疗法仍然存在着巨大的临床需求未被满足。
发病机制复杂且特征不明确，给相关基础研究带来了巨大挑战。宋宁介绍，也有研究发现，AD可能在症状出现前20年或更长时间就开始了，这为治疗和干预疾病的发展开辟了一个重要的时间窗口。
研究领域呈飞速多元化发展
基础研究为疾病的应对与新药的研发提供了理论基础与创新动力。宋宁引用了美国科学院院士、默克制药公司前总裁P. Roy Vagelos在接受中国科学报社《科学新闻》访问时谈及的一句话：“基础研究……给了我们有关疾病的答案，这是很重要的一件事。”
根据前述科睿唯安的报告，在过去40年间的基础研究中，神经科学学科一直是AD首要研究领域，而排在第二位的临床神经学随时间发展，研究比重有着显著下降趋势。
其后的学科位次，伴随科研人员对AD认识的不断深入及生物技术的飞速发展而变动明显。如2005年之前，生物化学与分子生物学领域的研究论文占比，呈现显著上升趋势，但自2005年后占比趋势开始有所下降。
此外，伴随着知识的流动与研究视角的拓展，AD研究论文也不再主要集中于基础和临床研究中，而是呈现飞速的多元化发展，学者们愈加关注人文视角及社会关怀的成果探讨，以实现与社会问题的直接联结。
从整体趋势来看，Top 10学科论文总占比呈下降趋势，也说明AD相关研究所涉及的学科越来越广泛，例如与1980年至1984年涉及的学科相比，2015年至2019年这一时间段，涌现出很多新学科，如跨学科化学、生物化学研究方法、行为科学、分析化学、生物工程学和应用微生物学等。
全球AD研究领域产出最多的十家机构全部来自欧美国家：6家来自美国，两家来自法国，英国和瑞典各一家。亚洲地区则尚处于追赶地位，其中中国科学院在过去40年产出了1176篇相关论文，是中国也是亚洲在该领域产出最多论文的机构。
重磅不再，新药何在
药物是科技研发能够帮助患者的直接体现。
宋宁结合科睿唯安报告介绍，由于阿尔茨海默病上市药物的ZL普遍到期，大多数药物已被仿制药替代，品牌药的销售额在近10年呈下降趋势。“但这些药物在10年前也曾是重磅炸弹甚至超级重磅炸弹式的药物，比如美金刚和多奈哌齐。”
在这样的局势下，业内对即将上市的药物都充满了期待。尤其是Aducanumab，得到了在2025年超过50亿美元的销售预测。
分析显示，目前对于AD治疗处于活跃开发状态的795个药物，在全球共计开展了13434个临床试验。
并且，除了AD以外，这些药物还在糖尿病、精神分裂症、疼痛、痴呆、房颤、帕金森病等疾病上开展了临床试验。其中正在进行中的有2580个，针对AD的临床试验有273项，但其中Ⅲ期临床只有34项。
阿尔茨海默病药物应用于其他适应症。（图片来源：科睿唯安Cortellis竞争情报数据库）
“我们统计了2015年以来的阿尔茨海默病的临床试验，除了美国国立卫生研究院衰老研究所这样的机构以外，药企中目前开展阿尔茨海默病临床试验最多的公司是礼来，其他还有灵北、渤健。令人欣喜的是，还有AC Immune这样的生物技术公司。”
从发现开始计算，到上市，AD药物研发损耗是98.7%，其中Ⅱ期向Ⅲ期转化以及Ⅲ期向新药上市许可申请转化这两个阶段的成功率较低，均仅有30%左右。
“研发一种新药需要经过漫长的过程，从先导化合物的筛选，到临床前候选化合物优化、动物实验、临床试验，以及投入市场，每一环节都需要大量资金的投入，资金成本可能高达几十亿元。”宋宁分析了AD药物领域停研项目的原因，主要来自交易终止/公司破产，其次是缺乏疗效，接下来就是管线调整、不良反应等等。
