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急性呼吸窘迫综合征的生物学标记物

2019.7.31

急性肺损伤(ALI)／急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是指心源性以外的各种肺内、外致病因素导致的急性、进行性、缺氧性呼吸衰竭，两者有着相同但程度不同的病理生理改变，ALI的最严重阶段被定义为ARDS。 ALI／ARDS的实质是全身炎症反应综合征(SIRS)的失控，特征性的表现为由肺微血管通透性增加引发的弥漫性肺间质和肺泡腔水肿而导致的持续的、难以纠正的低氧血症。早期大量介质参与其中，包括细胞因子、肺特异性蛋白分于、黏附分子、血管假性血友病因子(vWF)、铁蛋白、白三烯类等。从临床角度出发对这些介质进行研究，可以更深入地了解ALI／ARDS的发病机制及病理过程，若能从中找出特异性的生物学标记物则可早期判断疾病的有无，观察其演进，在治疗失败前及时评估并调整治疗方案。基于以上目的，众多的研究者对上述介质进行了深入研究，并提出了几种可以判断ALI／ARDS发生、发展及预后的生物学标记物。

一、细胞因子

SIRS是ALI／ARDS的发病基础，细胞因子则是炎症反应的生理信使分子，参与SIRS的众多细胞因子中，肿瘤坏死因于(TNF)-α和白介素(IL)最具影响力，其与 SIRS和 ALI／ARDS发病及死亡关系员为密切。了NF-α和IL两者协同作用，一方面激活肺部免疫细胞和非免疫细胞的炎症反应调节剂核因子(NF)-κB，产生细胞因子，如TNF-α可通过ΨF-κB增加IL-κ8基因表达，启动炎症级联反应；另一方面，作用于内皮细胞，增加细胞表面黏附分子(AMs)，如细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、E-选择素、P-选择累表达增加，并激活血管内皮细胞趋化性细胞因子mRNA表达增加。在上述两方面作用下，多形核白细胞(PMN)迁移聚集到炎症区域，不仅启动早期炎症反应，而且维持炎症，最终导致SIRS失衡引发ALI／ARDS。

ARDS患者的TNF、水平高于重症肺炎及健康者，但其水平与死亡率无明显相关性。 Takala等也在临床观察中证实具ALI危险因素的患者若血清IL-8、IL-6、可溶性IL-2受体(3IL-2R)浓度较高则更易发生ALI，且其在病程中持续升高。

Park等研究发现，ARDS病程的第1、3天，患者肺顺应性与 IL-1β/sIL-IRⅡ、IL-6／sIL-6R、TNF-α／可溶性肿瘤坏死因子Ⅰ受体(sTNF-RⅠ)、TNF-α／sTNF-RⅡ呈正相关；病程第1天TNF-α／sTNF-RⅡ及病程第7天 IL—lβ／IL-1γα。水平与动脉血氧分压(Pa02)／氧合指数(Fi02)呈正相关；IL-6／sIL-6R比值增高则死亡率增加。提示细胞因子与特异性受体比值也可判断ARDS病程、演进及预后。
二、肺上皮特异性蛋白质

肺上皮组织包括多种细胞成分，如纤毛细胞、基底细胞、杯状细胞、Clara细胞、Ⅰ型及Ⅱ型肪泡细胞等，它们广泛分布于肺组织，形成连续的气血屏障，除维持气体交换、代谢内源性及外源性各种介质的功能外，还分泌多种蛋白成分起防御作用。

(一)表面活性物质相关蛋白(SP3) SPs组成了表面活性物质，根据他们结构功能的不同分为4类：SP-A、SP-B、SP-C、SP-D。其中SP-A、SP-D的相对分子质量较大，与水的亲和力较大，可防止肺水肿的发生；而 SP-B、SP-C则为疏水性低分子量物质，能加快气-液面之间磷脂的吸收，形成稳定的膜磷脂，防止肺泡的萎陷。因此体液中 SPs浓度的改变可作为ARDS患者肺损伤程度和预后的判断指标。

ALI／ARDS发病时SP-S水平显著增高，且在病程中持续处于高水平，但其与思者机械通气持续时间及死亡率关系不大。 Cheng等在38例符合ALI／ARDS诊断标准的插管机械通气患者的研究中也发现，需辅助通气时间长的思者血清，SP-A处于较高水平，通过肺泡’动脉氧分压差测定显示氧合功能差者肺水肿液中 SP-D含量降低，死亡患者较存活者有更低的水肿波SP-D浓度。

(二)黏蛋白相关抗原黏蛋白是广泛分布于气道表面黏液的主要组成成分，是一组大的相对分子质量的糖蛋白，共包含9种基因：MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7和8，其中 MUCl～5主要在气道内表达。由 MUCl基因编码的 KL-6是一相对分于质量接近200 000的糖蛋白，主要由增殖的、受激发的或受损的厦型肺泡上皮细胞分泌，对判断Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能具有特异性。在肺泡表面广泛分布的是Ⅰ型肺泡上皮细胞，其与毛细血管基底膜共同组成气。血屏障。当I型肺泡上皮细胞受损伤后由Ⅱ型肺泡上皮细胞转化为Ⅰ型来进行修补，因此Ⅱ型肺泡上皮细胞功能活跃理论上可反映正常肺结构的损伤及气—血屏障连续性的破坏。因为ARDS的主要病理改变包括气—血屏障完整性的破坏，所以KL-6水平可以成为间接判断肺上皮损伤程度的有效指标，也可判断ALI／ARDS思者的预后。

Ishizaka等首先发现，ALI／ARDS患者通过纤维支气管镜获取的气道分泌物中 KL-6的水平显著高于正常对照组，ALI／ARDS死亡患者的气道分泌物及血清 KL-6浓度高于存活者。

Sato等也发现，ARDS患者血清KL-6水平显著高于ARDS机械通气患者及正常人群;ARDS患者的死亡率、气道平均压及峰压与 KL-6浓度呈正相关；KL-6水平与氧合指数呈负相关。

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