基因测序可作为新生儿遗传病筛查的关键方法
近日，《JAMA Network Open》上发表了题为《Genomic Sequencing as a First-Tier Screening Test and Outcomes of Newborn Screening》的研究文章。该研究结果为基因筛查作为一级筛查方法来改进现有新生儿筛查项目提供了重要的数据支撑，对临床医师、遗传学家和家庭提供更好的医疗保健和咨询服务具有重要意义。据了解，这是目前最大规模的评估基因测序用于新生儿一级筛查潜在益处的前瞻性研究。
研究背景
在过去的几十年里，通过新生儿筛查识别严重但可治疗的疾病，已经在全球范围内取得了极大的成功。随着技术的发展，例如串联质谱的使用，新生儿筛查已经可以同时进行多种疾病的筛查。
但这种基于干血斑 (DBS) 样本中代谢物的生化指标检测方法，筛查的病种有限、假阳性率高，仍需进一步鉴别诊断。基因测序技术被认为是一种可以最大限度降低新生儿筛查的假阳性率、辅助疾病快速诊断的方法，但高成本限制了其临床应用。既往研究存在样本量少或把基因测序作为二级筛查，即生化筛查阳性后再进行基因测序的问题。
将基因筛查作为一级筛查纳入到现有新生儿筛查的效益仍不明确。相较于全基因组测序或全外显子组测序，针对特定基因的目标区域捕获测序 (Panel) 是一种检测成本可控的检测技术，因此该研究探讨了基因Panel在新生儿一级筛查中的应用价值，这也是第一个将基因Panel测序纳入新生儿筛查的研究，以作为大规模人群中的一级筛查策略。
研究内容
项目团队于2021年2月到2021年12月期间，共招募了29,989例新生儿 (其中51.2%男婴)，在出生3-7天内采集DBS样本，同时进行生化筛查 (bNBS) 和基因筛查 (gNBS)。
其中生化筛查于新筛中心常规开展，检测内容包括：荧光分析法检测葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症、先天性甲状腺功能减退症 (CH) 和高TSH血症 (HTT)，串联质谱方法检测38种氨基酸、有机酸、脂肪酸类的代谢性疾病。
基因筛查由华大基因负责检测，采用目标区域捕获测序技术对128种疾病相关的142个基因上的致病或疑似致病变异进行检测，变异类型包括SNV/InDel及部分基因的CNV (DMD连续2个及以上外显子的缺失重复、SMN1的EX7 DEL、HBA1/HBA2/HBB的常见缺失类型)。
128种疾病中43种疾病可同时通过生化和基因测序进行筛查；另外85种疾病仅能通过基因筛查，涉及代谢、内分泌、血液、免疫、神经肌肉、泌尿和眼科等系统。
对生化筛查或者基因筛查结果提示阳性的患儿进行跟踪随访和确诊，另外，将生化筛查和基因筛查阳性及确诊数据进行统计分析。
常规新生儿筛选方法有哪些？
通过新生儿筛查识别严重但可治疗的疾病，已经在全球范围内取得了极大的成功。目前常用的技术手段包括采集新生儿的血液检测、听力筛查、心脏超声检查、视力筛查、代谢率测定、血型和免疫筛查等。
随着技术的发展，例如串联质谱的使用，新生儿筛查已经可以同时进行多种疾病的筛查。但这种检测方法的缺陷在于它的技术是基于干血斑 (DBS) 样本中代谢物的生化指标，导致筛查的病种有限、假阳性率高，仍需进一步鉴别诊断。
近年来随着基因测序技术的迭代升级，基因测序技术被认为是一种可以最大限度降低新生儿筛查的假阳性率、辅助疾病快速诊断的方法；但高成本限制了其临床应用。既往研究存在样本量少的情况，或把基因测序作为二级筛查，即生化筛查阳性后再进行基因测序的问题。将基因筛查作为一级筛查纳入到现有新生儿筛查的效益仍不明确。
新生儿基因筛查在检测能力上可补充生化筛查，但不能取代。
本项目中通过基因筛查技术所发现的402例患病新生儿中，有59例生化筛查并未检出，证明基因筛查技术可以扩展新筛疾病从而发现更多潜在患者。同时，新生儿基因筛查的阳性预测值相较于生化筛查有着显著优势，大幅降低假阳性。虽然有这些优势，但是基因筛查并不能完全取代生化筛查，并需结合生化筛查或其他检测结果进行综合分析。
基于此，本项研究证明了基因筛查有着更高的阳性预测值，在检测能力上可作为生化筛查的有效补充，但无法替代。两者结合可以提高疾病检出能力，筛查出更多阳性患者；同时降低假阳性及假阴性，减轻父母的焦虑，减少随访次数。为新生儿疾病的体外诊断提供了更多可能。
