形态学病例讨论：容易混淆视听的一例毛白
2016年6月14日，河北省人民医院的耿瑞丽老师上传了一个疑难病例的骨髓细胞图片到全国形态学诊断学术交流群中请教大家，吸引了群内很多老师积极讨论，现将本病例的来龙去脉细细道来，并整理成帖，方便大家学习。
病史：男性，31岁，呕血5天。共做了两次骨穿，这是第一次的结果，骨髓增生明显活跃，片中可见较多成堆分布的不明细胞，大概占12%左右。各位老师考虑什么细胞？下图是瑞氏染色和POX、PAS组化结果。
陈宏伟-秦皇岛市第一医院：耿老师，患者有无结核、自身免疫性疾病？肿瘤标志物结果如何？
官全生-广东医科大学附属医院：有做抗核抗体系列吗？
陈宏伟-秦皇岛市第一医院：瑞氏染色图片貌似有大量组织细胞，听听其他老师们的意见。
刘敏-齐河县人民医院：我也觉得是组织细胞。
李婷-丽水市人民医院：我也觉得像组织细胞。
耿瑞丽-河北省人民医院：没有做自身免疫性抗体相关检查，胃镜提示慢性胃炎。大家都觉得是反应性组织细胞增多？
史敏主任-河北医大二院：肝脾淋巴结是否肿大？有无皮疹？需排除朗格罕斯细胞组织细胞增生症（LCH）。此类细胞形态大多有核沟，染色质疏松，还需做流式或免疫组化S100、CD1a等确诊。
耿瑞丽-河北省人民医院：这类细胞挺多，骨髓中占12%，而且组织嗜碱细胞易见。组织嗜碱细胞易见的都有哪些疾病？
王哲主任-保定市第一医院：WM、AA、CML及肥大细胞白血病等。
杨学农主任-河北医大三院：HCL小孩多见，成年人少见，应结合临床表现，排除反应性组织细胞增多，提示临床怀疑LCH可能。
耿瑞丽-河北省人民医院：血常规提示轻度贫血，白细胞正常，血小板很低；而且淋巴细胞比值增高，占53.1%。谢谢各位老师，已送流式、基因等检查，结果都还没出来。我再跟临床医生沟通下，问问具体病史。
过了一周左右，耿瑞丽老师带着更详细的临床资料及检查结果再次进群请教。
耿瑞丽-河北省人民医院：各位老师，这是患者第二次骨穿结果，类似细胞占骨髓有核细胞的25%，并附上外周血涂片。患者有脾大，淋巴结未及肿大；肿瘤标志物未见异常。
阎树昕主任-齐鲁医院：淋巴瘤？
胡蕊-河北医大二院：病人有皮疹吗？
耿瑞丽-河北省人民医院：没有。
庄顺红主任-浙大金华医院： 细胞胞膜不清，有长绒毛状，核有凹陷，脾大，毛白（HCL）可能。
胡蕊-河北医大二院：血片的淋巴细胞有毛吗？有没有变异毛白的可能？
刘士广-西昌市医院：匆匆看了一下，先考虑反应性。占个位，期待耿老师答案。
李向宇-华山医院北院：首先考虑滤泡淋巴瘤？
庄顺红主任-浙大金华医院：流式结果出来了吗？
刘克宇-河北工大附院： 耿老师的病例我猜个淋巴瘤。
陈锟-华山医院北院：结合PET，与脾边缘区淋巴瘤（SMZL/SLVL）相鉴别。
朱松山-广西省人民医院：淋巴系统增殖性疾病(毛白可能)。耿老师，有流式和活检吗？
王哲主任-保定市第一医院：1、SMZL；2、HCL。有病理和流式结果吗？
李婷-丽水市人民医院：再回过头来仔细辨认，骨髓里的淋巴似乎都有绒毛状改变，加上之前做的PAS较强阳性，提示淋巴细胞，而且患者有脾大，综合考虑需排除毛白和脾边缘区淋巴瘤。有了血片，细胞更典型！耿老师，抽骨髓有没有干抽的感觉？
耿瑞丽-河北省人民医院：没有。
江丽艳-辽宁蒙医院：考虑淋巴瘤。
李婷-丽水市人民医院：对于淋巴瘤分型，病理活检跟流式最重要了。
高文银-山西省太谷县人民医院：猜个毛白或脾边缘区淋巴瘤。
宋慧娟-大连大学中山医院：我支持庄老师有毛白的可能。
冯一-绍兴市人民医院：SLVL。
钟国梁主任-大理州人民医院：同意毛白，孤立性脾肿大。
刘敏-齐河县人民医院：耿老师，我觉得毛白的可能性大，男性，脾大，胞浆有明显的毛状突起！个人拙见-毛白。
庄顺红主任-浙大金华医院：符合毛白形态2个特征，同意毛白，有结论吗？
耿瑞丽-河北省人民医院：各位老师，以下是病理活检结果。
耿瑞丽-河北省人民医院：下图为流式结果：1、各群细胞占有核细胞比例：淋巴细胞（绿色）占65.5%，髓系细胞（蓝色）占13.0%，有核红细胞（灰色）占21.5%。2、CD34+细胞占有核细胞比例：0.1%。3、在CD45/SSC点图上设门分析：淋巴细胞占有核细胞的65.5%。其中CD19+的细胞约占有核细胞的56.5%，表达HLR-DR、CD11c、CD19、CD20、CD22、CD103、CD200、CD23、Kappa，部分细胞表达CD25、FMC-7，考虑为B系淋巴瘤白血病可能，毛细胞白血病可能性大，请结合病理、基因结果和临床综合诊断。
庄顺红主任-浙大金华医院：耿老师，总结一下毛白形态学鉴别点。
耿瑞丽-河北省人民医院：庄老师，毛细胞一般糖原染色阴性或弱阳性，但该病例糖原较强，所以一开始我比较倾向于脾边缘区淋巴瘤。毛白的细胞大小不一，核染色质较疏松，胞核扭曲折叠可见核沟，核仁隐显不一，胞浆量较少，染蓝色、灰蓝色或灰红色，边缘不整齐，呈撕扯状或毛发状突起。
庄顺红主任-浙大金华医院：总结的不错！
刘敏-齐河县人民医院：外周血和骨髓中均能发现特征性毛细胞。
李向宇-华山医院北院：毛白在外周血更容易鉴别。
钟国梁主任-大理州人民医院：胞浆似红毛丹， 便于记忆，南方称红毛丹，北方称毛丹红。
耿瑞丽-河北省人民医院：毛丹红好形象！就这个病例我有几个疑惑，想请教各位老师：1、毛白糖原染色会强阳性？2、毛白也会有成团细胞出现？3、毛白伴有组织嗜碱细胞增多有什么提示意义？
刘克宇-河北工大附院：毛白的本质是偏成熟的淋巴细胞，染色质用疏松来描述是否合适？不知镜下如何？
王路-九江市第一人民医院：偏成熟的幼稚淋巴细胞在描述时还是用疏松的多，主要原因还是因为怕误导吧，很多临床医生在不熟悉的情况下，描述成粗糙可能会造成对病人预期的误判吧？（纯属个人意见）
耿瑞丽-河北省人民医院： 和正常淋巴细胞比较会有比较疏松的感觉。
王路-九江市第一人民医院：毛白我们医院不多见，我只看到过两例。说实话和部分异常淋巴细胞的核染色质就很难辩识了。淋巴细胞中间阶段的辩识特征我还需要多向各位老师请教。
耿瑞丽-河北省人民医院： 我也觉得单靠形态不太好区分毛白和脾边缘区淋巴瘤。SLVL时可能典型的会有极性短绒毛，但也不是所有的都典型，所以还要结合流式、病理等。
李婷-丽水市人民医院：二者感觉有时候非常相似，哪位大咖老师能否讲解一下？
王哲主任-保定市第一医院：如何同SMZL鉴别？
庄顺红主任-浙大金华医院：都是带毛刺的淋巴细胞。
彭贤贵主任-重庆新桥医院：就毛白病例，我仅谈谈认识。毛白以前诊断靠形态，ACP酒石酸抑制试验及电镜。现在靠形态、病理、流式和基因BRAF。有些单位流式做到CD5—、CD10—就不往下做了，其实加上CD103、CD25、CD11c阳性一般就能确诊毛白了。回到形态学，毛细胞可以是中等分化或高分化，即细胞呈幼稚或成熟。胞浆边缘可有2种改变：长毛突起和撕扯状。与边缘带淋巴瘤相比，撕扯状更有鉴别意义。在病理活检，毛白呈油煎蛋样，核居中，胞浆宽多，胞浆边缘相互挤压纠缠，致涂片细胞成团，边缘撕扯状。与边缘带淋巴瘤相比较，二者均可脾大，但毛白更易出现白细胞减少和贫血；毛白保守治疗常用干扰素。
总结
耿瑞丽老师提供的病例总共讨论了两次。第一次上传骨髓图片后，看到较多此类细胞聚集分布，染色质较疏松，所以当时多位老师考虑组织细胞。现在再仔细观察，其实不难发现大部分异常细胞边缘是有绒毛状改变的。因此，还是那句老话，我们应该脚踏实地的从基本理论和最基础的细胞开始积累，不断地从错误中总结与反省。
耿老师第二次提供了患者更多病史资料后，尤其是外周血片，更直观迅速的引导我们找到答案。虽然血液病大多时候是靠骨髓片来确诊，但偶尔血片也可起到四两拨千斤的作用，比如贫血和现在讨论的HCL与SLVL等。学习了这个典型病例后，依然能带给我们一些思考，比如耿老师文中所问：毛白糖原染色为何会如此强阳性？毛白也会有成团细胞的出现？毛白伴有组织嗜碱细胞增多有什么提示意义？真应了那句老话，学无止境，活到老，学到老！
下面简单介绍一下HCL和SLVL的主要鉴别要点（参考：造血与淋巴组织肿瘤WHO分类和临床检验诊断学图谱）
血片/骨髓片：HCL的胞核多为圆形，少数为不规则形；染色质较粗呈团块状聚集，核仁常无或不明显；最突出的特点是细胞边缘不整齐，有许多不规则毛状突起（即通常说的毛发状突起或撕扯状）。当然也有的毛细胞呈不典型形态，胞质丰富，边缘突起较宽似异型淋巴细胞。SLVL：绒毛淋巴细胞胞体常为小至中等大小。大部分细胞具有特征性的短而有极性的绒毛，有时也会呈浆样改变。胞核圆或椭圆形亦可见切迹状，核膜厚，核染色质粗糙，呈致密的块状。较之HCL，核仁更明显一些，胞质量更丰富一些。
细胞化学染色：HCL的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）具有诊断意义，且此阳性不被左旋酒石酸所抑制，阳性率达41%-100%。变异型HCL的TRAP可阴性。而SLVL一般ACP染色阳性，可被左旋酒石酸所抑制。
免疫表型分析：典型HCL：一般表达CD20、CD11c，CD103、CD25、CD123、AnnexinA1(ANXA1)、FMC7和CyclinD1(弱)表达。SLVL：表达sIgM，经常但不总是表达IgD、CD20、CD79a，不表达CD23、CD43，AnnexinA1(ANXA1)。大多数病例中，二者都不表达CD5、CD10。
骨髓活检：HCL可见骨髓增生活跃或减低，间质内小型淋巴细胞浸润，核呈圆，核仁可见，胞质丰富，部分细胞呈煎鸡蛋样外观。SLVL一般呈结节样生长方式，但该特征不足以跟其他淋巴瘤区别开。
附几张HCL与SLVL的外周血图片，便于鉴别。
