痛风基层合理用药指南（一）
一、疾病概述
（一）定义［1, 2］
痛风是指因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的一组疾病，严重者可并发心脑血管疾病、肾功能衰竭，最终可能危及生命，是糖尿病、代谢综合征、血脂异常、慢性肾脏病和脑卒中等疾病发生的独立危险因素。
（二）诊断与鉴别诊断
1.诊断：广泛被认可的痛风分类标准是美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）1977年痛风分类标准和2015年ACR和欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）共同制订的痛风分类标准［3］，均将关节穿刺液镜检发现单钠尿酸盐晶体作为诊断金标准。2018年EULAR的推荐 ［4］也再次强调了这一点，同时推荐在没有关节镜检穿刺的情况下，基层医院和非风湿科医生可以依赖分类标准进行痛风的临床诊断，临床表现评分累计≥8分或 出现以下表现之一可以临床诊断痛风：足或踝关节的单关节炎（尤其是第一跖趾关节）；既往曾有类似急性关节炎发作；关节肿痛症状出现急剧（24 h内达峰）；关节局部红斑；男性并存在心血管疾病和高尿酸血症。
2. 鉴别诊断：需与其他原因所致关节炎如类风湿关节炎、感染性关节炎（如化脓性关节炎、莱姆关节炎、淋病性关节炎等）、焦磷酸钙或碱性磷 酸钙结晶沉积所致的假性痛风、创伤性及反应性关节炎、结节病、骨关节病、不典型慢性感染（如结核、布氏杆菌病）等鉴别［5］。
二、药物治疗原则［1, 2,5, 6］
（一）启动降尿酸药物治疗的原则
对于符合以下临床情况的痛风患者可以开始药物降尿酸治疗（特别提示：需要注意降尿酸药物的不良反应）：①痛风性关节炎发作≥2次/年。②痛风性关节炎 发作1次且同时合并以下任何一项：有痛风石、泌尿系结石、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）3期以上。
以下患者建议结合专科医生意见决定降尿酸治疗：痛风性关节炎发作1次合并以下任何一项：①年龄＜40岁；②血尿酸＞480 μmol/L（8.0 mg/dl）；③合并高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、脑卒中、心功能不全患者。
对于无症状高尿酸血症患者（无关节炎发作、无引起高尿酸血症明确病因），建议进行非药物治疗观察随诊，6~12个月效果不佳，可考虑转诊。不建议基层医生加用降尿酸药物治疗。
启动时间建议在痛风发作期间开始降尿酸治疗，效果优于发作控制后。推荐持续药物治疗直至血尿酸值<360 μmol/L（6.0 mg/dl）。推荐药物治疗同时，由医务人员进行患者教育、目标设定等辅助治疗措施。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理，逐步调整剂量，避免短期内 血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。
（二）降尿酸药物
临床上常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成（别嘌醇、非布司他）和促进尿酸排泄（苯溴马隆）两类药物，应综合考虑药物的适应证、禁忌证来选择降尿酸药物。
推荐别嘌醇为痛风患者降尿酸治疗的一线用药，包括CKD≥3期的患者。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，在中国人群中使用应关注超敏反应，条件允许时使用别嘌醇之前均建议进行HLA－B*5801基因检测，如无法进行基因筛查，应从最小剂量开始使用。
非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，美国食品和药品监督管理局（FDA）黑框警告其可能增加患者心血管死亡风险，只有在患者对别嘌醇治疗无反应或无 法承受时，医疗人员才可考虑保留使用非布司他，即在用药之前需由专科医生充分评估患者病情和心血管事件风险后确定。对于使用黄嘌呤氧化酶抑制剂最大有效剂 量无法使血尿酸达到目标值或者出现持续频繁痛风发作或痛风石持续存在，推荐使用其他黄嘌呤氧化酶抑制剂而非使用促尿酸排泄药物。
促尿酸排泄药物不推荐用于一线治疗，禁用于CKD≥3期患者或有肾结石高危风险的患者，虽然亚裔人群因细胞色素 P450（CYP）2C9基因多态性罕有暴发性肝坏死报道，但仍建议在使用过程中密切监测肝功能，合并慢性肝病患者应谨慎使用苯溴马隆。
（三）痛风急性发作期的药物治疗
秋水仙碱或非甾体类消炎药（NSAIDs）是急性关节炎发作的一线治疗药物，上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症。如果痛风发作 期患者不能耐受或禁忌NSAIDs，可使用白介素－1（interleukin－1，IL－1）抑制剂优于不治疗；对于无法使用口服药物患者，推荐使用糖 皮质激素；推荐局部使用冰敷优于无治疗措施。
同时，小剂量秋水仙碱或NSAIDs是降尿酸治疗（最长可应用3~6个月）初期预防痛风反复发作的一线选择。NSAIDs选用需要结合患者的个体情况。
1.秋水仙碱：用于痛风抗炎镇痛的治疗，当痛风发作时，建议早期、小剂量起始秋水仙碱治疗。秋水仙碱是CYP3A4和p－糖蛋白的底物，当秋水仙碱与这类药物合用时，需慎用或减量使用。
2.NSAIDs：若无禁忌推荐早期足量使用NSAIDs速效制剂。使用禁忌为有活动性消化道溃疡/出血，或既往有复发性消化性溃疡/出血病史。合并 心肌梗死、心功能不全者、慢性肾脏病患者尽量避免使用。建议使用选择性环氧化酶（COX）－2 抑制剂，胃肠道和头晕等的不良反应发生率明显减低，特别是需长期服用小剂量阿司匹林的痛风患者。
3.糖皮质激素：主要用于严重急性痛风发作伴有明显全身症状，肾功能不全，秋水仙碱、NSAIDs 治疗无效或使用受限者。不宜口服用药时，可考虑静脉使用糖皮质激素。使用糖皮质激素应注意预防和治疗高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等不良反应，避免使用 长效制剂。急性发作仅累及1~2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
（四）碱化尿液治疗
慢性肾功能不全合并高尿酸血症和/或痛风、接受促尿酸排泄药物治疗、尿酸性肾结石的患者，必要时可碱化尿液，但应注意避免过度碱化增加其他结石风险。 碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者；枸橼酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者，禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱 平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者。
三、治疗药物［1, 2，7］
（一）别嘌醇
1. 药品分类：降尿酸药。
2. 用药目的：抑制尿酸合成，为痛风患者一线用药。
3. 禁忌证：禁用于对本品过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者，以及妊娠及哺乳期妇女。
4. 不良反应及处理：可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。若皮疹广泛持久，对症治疗无效并有加重趋势或发生白 细胞计数减少、血小板减少、贫血或骨髓抑制必须停药。其他胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等及周围神经炎等常为一过性，停药后会消失。应从小剂量开始用药， 用药期间定期检查血常规及肝肾功能，一旦出现皮疹建议立即停药。
5. 剂型和规格：片剂，0.1 g/片。
6. 用法和用量：
（1）成人：起始剂量50 mg/次、1~2次/d，每周可递增 50~100 mg至200~300 mg/d，分2~3次口服。根据每2~4周监测血和尿的尿酸水平确定是否增量。
CKD 1~2期患者用量不得大于800 mg；CKD 3~4期患者推荐剂量为50~100 mg/d，用量不得超过300 mg/d；CKD 5期患者慎用。注意使用最低有效剂量维持血尿酸在目标水平以下的原则。
（2）儿童：<6岁，50 mg/次、1~3次/d；6~10岁，100 mg/次、1~3次/d。剂量可酌情调整。
（3）特殊人群：HLA－B *5801阳性患者不推荐使用。肝肾功能不全者、老年人应慎用并减量。
7. 药物代谢动力学：本品口服后在胃肠道内吸收完全，在肝脏内70％代谢为有活性的氧嘌呤醇。别嘌醇的达峰时间为1~2 h，半衰期为1~3 h，氧嘌呤醇的相应时间为5.2~6.5 h及14~28 h，两者均由肾脏排泄。肾功能不全时其排出量减少。
8. 药物相互作用：可增强抗凝药如双香豆素等或免疫抑制剂硫唑嘌呤及巯嘌呤的作用，应注意调整后者剂量。与氨苄西林同用，皮疹的发生率增多；与环磷酰胺同用，骨髓的抑制更明显；与尿酸化药同用，可增加肾结石形成的可能；不宜与铁剂同服。
（二）非布司他
1. 药品分类：降尿酸药。
2. 用药目的：抑制尿酸合成，为痛风患者的长期降尿酸治疗用药。
3. 禁忌证：与硫唑嘌呤、巯嘌呤存在配伍禁忌，禁止同服。
4. 不良反应及处理：不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹、横纹肌溶解症、肾小管间质性肾炎、精神异常等。应从小剂量开始用药，定期监测肝功能；关注皮肤不良 反应及有无心肌梗死和脑卒中的症状和体征；不建议用于既往有颅内静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）病史或近期有CVT发作的患者，有心血管病史患者如确需使用，应由专科医师评估后再决定，基层医师慎用。
5. 剂型和规格：片剂，40 mg/片、80 mg/片。
6. 用法和用量：
（1）口服，成人初始剂量为20 mg/d，2~4周后血尿酸不达标者可增加20 mg/d，最大剂量为80 mg/d。
CKD 1~3期患者无需调整剂量，CKD 4~5期患者慎用，但不超过40 mg/d。
（2）特殊人群：尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性；老年及轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量，合并心脑血管疾病的老年及重度肝肾功能不全患者应谨慎使用；妊娠期若确认获益大于胎儿风险才能使用；哺乳期慎用。
7. 药物代谢动力学：服药后1.0~1.5 h达到最大血浆药物浓度，血浆蛋白结合率为99.2％，主要在肝脏代谢，通过与尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）结合，经CYP系统、非CYP系统进行氧化，半衰期为5~8 h，经肾脏和肠道双通道排泄。
8. 药物相互作用：非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，与茶碱联用时应谨慎；禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。
