磺脲类药物临床应用回顾
2型糖尿病的治疗面临两方面的挑战，首先是其发病率在全球范围内的迅猛增加，其次是因其发病过程复杂，需要多种治疗方法。大型临床研究显示，长期慢性高血糖使糖尿病相关慢性并发症的危险性增加，降低血糖可明显延缓或减少糖尿病微/大血管并发症。在2008年之前，许多国际糖尿病学会，如美国糖尿病协会（ADA）和国际糖尿病联盟（IDF）指南均将磺脲类药物（SUs）作为一线降糖药物。2004年，我国的发表SUs使用专家共识认为SUs可作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药。然而，2008年ADA和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合共识首次明确将二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物。尽管如此，由于降糖作用可靠且廉格优价，SUs在2型糖尿病治疗中曾经发挥过不可磨灭的重要作用，并将继续在一定程度上发挥作用。
一 磺脲类药物的发现史
1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。随后，第一个SUs，即VK
57 或2254
RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。1955年，德国Franke及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲（Carbutamide，
BZ55），但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。最终，1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲（Tolbutamide，
D860），从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。
1966年以格列苯脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。至上世纪90年代，格列美脲
（Glimepiride）的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。
二 磺脲类药物的作用机制及心血管安全性
始于1958年的美国大学糖尿病研究计划（UGDP）于1972年报告了其研究结果，未能证实良好血糖控制可预防或延缓糖尿病并发症的发生，而且发现应用甲苯磺丁脲的强化治疗组患者心血管死亡率较对照组增高。尽管许多学者认为DGDP的设计存在许多不足，其结论难以置信，但是该研究结果促使临床医生开始关注SUs对心血管疾病的影响。
SUs的作用机理是与胰岛β细胞膜上的SUs受体（SUR）结合，关闭细胞膜的钾离子通道，进而刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。在基础状态下，心肌细胞膜的钾离子通道处于关闭状态，而在缺血缺氧时，细胞内ATP/ADP比值下降，钾通道开放。研究显示，这种钾通道短暂开放可以减少能量消耗，是对缺血的预适应，故具有心肌保护效应。Murry等人发表的文章（《缺血性预处理能够延缓缺血心肌的致死性细胞损伤》）发现，经过缺血性预处理的心肌与不作缺血性预处理的心肌相比，在以后发生心肌梗死时，心肌缺血区域占心肌总解剖面积分别为7.3%和29.4%，两者相差4余倍。对于DGDP研究出人意料的结果，可以归咎于甲苯磺丁脲与心肌细胞膜上SUR结合后，使心肌细胞膜上的钾离子通道关闭，从而改变心肌的缺血预适应，并进而丧失了心肌保护效应，并推测SUs具有强心作用（The
inotropic effects）。
然而，随后进行的基础研究显示，SURs分为SUR1、SUR2A和SUR2B三种亚型。SUR1主要表达于β细胞膜，SUR2A主要表达于心肌细胞，SUR2B在平滑肌表达。不同SUs对各SUR亚型的亲和力相差很大。格列齐特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控释片对SUR1（胰岛β细胞）的亲和力远高于其对SUR2A（心肌细胞）和SUR2B（平滑肌细胞）的亲和力。格列吡嗪对SUR1的亲和力远高于其对SUR2A和SUR2B的亲和力。格列吡嗪对三种已知SURs亚型的相对结合力的研究证明，格列吡嗪主要与SUR1结合，而它与50%的SUR2A和SUR2B亚型相结合需要的浓度分别高达25倍和36倍。Mayo医院的Arruda-Olson
AM医生对第二代SUs对于糖尿病合并心肌梗死患者的生存影响进行了临床研究，结果显示，应用第二代SUs患者的心血管死亡并不比应用胰岛素者更高。
另外，不同类型SUs对胰岛b细胞凋亡的作用存在一定差异。Sawada等人研究不同SUs对体外培养胰岛细胞株MIN6凋亡的影响发现，格列苯脲和格列美脲以及那格列奈均刺激活性氧（ROS）生成，进而引起胰岛b细胞凋亡；而格列齐特并不刺激ROS生成，不引起胰岛b细胞凋亡。
UKPDS资料证实，应用SUs的益处大于其所致的不良反应，维持良好血糖控制可明显降低微血管并发症。在血糖控制良好的强化治疗组患者中，SUs可显著减少心肌梗死和死亡风险，UKPDS后续研究进一步证实，维持良好血糖控制可明显降低大血管并发症。ADVANCE临床试验显示，谨慎选择SUs治疗方案可以安全、有效地降低血糖，并具有良好耐受性。虽然ACCORD临床研究因强化血糖控制组患者的心血管死亡率比对照组升高而提前终止，但是随后的分析提示，强化血糖控制组患者的心血管死亡率升高与强化治疗的低血糖事件较对照组增多有关，而非直接与应用SUs有关。这些研究充分显示，SUs对心脏并无毒性作用，相反，只有当SUs与二甲双胍联合应用时，心血管死亡的风险才增加6倍。SUs单独应用时引起的严重低血糖远不及与二甲双胍、a-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮（TZDs）以及胰岛素联合应用时所致的严重且频繁。因此，在关注SUs的心血管安全性时，应该更加关注严重低血糖，因为严重低血糖可诱发严重的心脑血管疾病的发生和心律失常。临床医生应更加重视严重低血糖而非SUs对心脏的不良作用。
三 选择适宜的患者 合理应用磺脲类药物
近年来，SUs的临床应用正在逐年减少，究其原因，并非因为对其心血管事件安全性方面的考虑，而是随着新的不同作用机制的治疗糖尿病药物不断涌现，可选择2型糖尿病治疗药物大大增多。然而，TZDs、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药物均有可能会出现尚不确定的不良反应。如吡格列酮可能与膀胱肿瘤的发生有关，尽管其因果关系尚待确定，风险较低；DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂与胰腺炎有关，尽管其发生率很低；而GLP-1受体激动剂与甲状腺肿瘤发生可能有关，尽管在动物实验中出现了该现象。
不同国际指南对2型糖尿病患者选择口服降糖药方面存在一定的差异，2012年美国医师学会（ACP）发表的2型糖尿病口服降糖药物治疗指南推荐：饮食、运动及减重不能使血糖获得良好控制时，应该开始应用口服降糖药物；二甲双胍可作为绝大多数2型糖尿病患者的初始一线治疗药物；在饮食、运动及减重基础上应用二甲双胍仍然不能使血糖获得良好控制者，应该增加第二种口服降糖药物。美国内分泌医师学会（AACE）和美国内分泌医师学会（ACE）与ACP的推荐指南一致，均将SUs作为第三线或第四线的降糖药物，而ADA指南和ADA/EASD共识却与之存在较大差别。ADA指南和ADA/EASD共识将SUs作为第二线的降糖药物，因为SUs能够有效地降低空腹及餐后血糖，并且廉价，而其它降糖药物如TZDs可增加心肌梗死和心衰的风险，且价格昂贵。
除了上述低血糖和心血管事件安全性问题，SUs的主要不良反应还有体重增加，SUs起始治疗后，平均体重增加1～4
kg。ACCORD临床试验显示，应用SUs很多年后才出现体重增加。选择合适的患者应用SUs可减少低血糖、避免体重增加及心血管事件发生。肾功能不全的2型糖尿病患者应尽可能少应用长效类SUs；肥胖的2型糖尿病患者也应该少选择SUs；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类SUs（如格列吡嗪、格列喹酮）；轻、中度肾功能不全的患者可以选用格列喹酮；病程较长且空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中、长效SUs类药物；不伴有冠心病的患者，常用的SUs均可以选择，但是剂量不应过高，格列苯脲的剂量不宜超过10
mg/d；合并冠心病或心肌缺血的患者则可选择格列美脲、格列齐特及格列吡嗪；如果出现较严重的心肌缺血，则应选择胰岛素；如果合并急性心肌梗死，也应选择胰岛素治疗。
综上所述，SUs是一类临床应用历史悠久的口服降糖药，其临床疗效肯定，副作用明确。不同SUs作用于不同的SURs亚型，而且SUs对于胰岛b细胞凋亡的作用也存在一定差异。肥胖的2型糖尿病患者尽量少用SUs。只要悉心选择合适的患者，SUs的低血糖发生率仍是较低的，只有与其它口服降糖药如二甲双胍、a-糖苷酶抑制剂、TZDs及胰岛素联合应用时，SUs才可能引起严重低血糖。在关注SUs的心血管安全性时，更应该关注严重低血糖。新型口服降糖药可能出现新的尚未预知的不良反应。因此，目前是考虑如何选择最适合SUs治疗的2型糖尿病患者的时机，而不是考虑放弃SUs的时机。
