我国的单抗行业将迎来黄金发展时期
单克隆抗体是针对肿瘤（癌症）的特异性药物。单克隆抗体不仅为基础医学研究提供极有价值的抗癌载体，而且在临床医学上也得到广泛的实际应用，为肿瘤、自身免疫等许多临床疾病的诊断、治疗和预防提供了新的手段，是人类治疗肿瘤的希望所在。
单克隆抗体具有三种独特的作用机制。主要包括靶向效应、阻断效应、信号传导效应等，从而使抗体药物的开发进入了生物工程时代，单克隆抗体也成为全球生物医药技术市场上利润最高的品种之一。
目前单克隆抗体药物已经成为生物制药中增长最快的细分领域，单抗药物以靶向性强、副作用小等优势在癌症、自身免疫性疾病等领域应用广泛，诞生了多个销售收入超过50亿美元的“超重磅级的药物”。通过对比我国单抗行业的发展历程，大胆判断：在国外多个单抗过ZL保护期、国内单抗进入地方医保的利好刺激下；我国的单抗行业将迎来至少20年的黄金发展时期，国内单抗药物拐点将至，未来实现50％以上的高成长值得期待。由于单抗技术的进入壁垒较高，研发周期长，所以目前已经拥有核心技术、工艺的企业兰生股份（中信国健）、海正药业的单抗业务即将进入高速发展时期，成为我国单抗行业第一个五年辉煌期的受益者；放长远看目前已经开始布局单抗产业的一致药业、丽珠集团、复星医药、双鹭药业、华北制药等有望分享单抗行业高增长的第二个五年辉煌期。
一、单克隆抗体
1.1 抗体的介绍
抗体：抗原就是指机体不能识别的异源物，如病毒、细菌等等。当这些异源物入侵机体的时候，抗原物最先会被巨噬细胞吞噬，的免疫系统就会发生如下图的反应，最终B淋巴细胞在抗原刺激下活化成浆细胞之后，分泌的一类能与相应抗原发生特异性结合，并消除抗原的免疫球蛋白，这些蛋白就被称为抗体主要分布在体液中，已知有IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE 等5 类免疫球蛋白，主要分布在血液、体液、外分泌液及某些细胞（如淋巴细胞）的细胞膜上。
单克隆抗体英文名称：monoclonal antibody；McAb；mAb。定义1：高度均质性的特异性抗体，由一个识别单一抗原表位的B细胞克隆所分泌。一般来自杂交瘤细胞。应用学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科）。定义2：只识别一种表位（抗原决定簇）的抗体，来自单个Ｂ淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细胞的克隆。应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；总论（二级学科）。定义3：由单一杂交瘤细胞克隆分泌的只能识别一种表位（抗原决定簇）的高纯度抗体。应用学科：细胞生物学（一级学科）；细胞培养与细胞工程（二级学科）。
单抗产生基本原理：由于每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因，只能被一种抗原决定簇激活产生一种抗体，即为单克隆抗体，又称为单抗。但是B细胞生长缓慢得到的单抗数目有限。后来科学家研究发现把能够产生单抗的Ｂ淋巴细胞与能够无限增殖的多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有Ｂ淋巴细胞产生单克隆抗体的功能，为实现单抗的大规模奠定了基础。
1.2 单抗的分类：全人源单抗是未来的发展方向
由于正常的手段制备的单抗是完全鼠源的抗体，进入人体，易被人的免疫系统当做异源物，发生人抗鼠反应（即HAMA反应）。HAMA反应对鼠源的单抗分子有着较强的破坏作用，严重影响了鼠源单抗在人体内的功效。因此20世纪80年代，研究者们开始使用基因工程手段改造鼠源单抗，努力制造人源化的单抗，以及努力实现生产完全人化的抗体，减少人抗鼠反应，按照单抗人源成分的组成可以简单非为四类：鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗。
鼠源单抗：就是指鼠分泌的抗体，其所有序列都是鼠的，注射人体易产生人抗鼠反应（即HAMA反应）。最初的上市的单抗药物大多是鼠源性的，鉴于副反应较大，目前已经很少使用。但是由于鼠源单抗代谢快，适用于像利卡汀这样偶联放射性性物质的药物。
嵌合单抗：就是利用DNA重组技术把鼠单抗的轻链、重链可变区基因插入含有人抗体的恒定区域的表达载体中，并转入合适的宿主表达出来的抗体。这样抗体即具有识别抗原的特异性，又减少了抗体的人抗鼠反应。
人源化单抗：就是通过测定鼠源抗体的序列，截取其决定簇互补区的序列移植到人抗体的编码框中表达，并经过一定的亲和力测试和筛选，最终选出仍然具有特异性识别能力的单抗。可以最大限度的减少抗体的人抗鼠反应，而且特异性、亲和力不变，应用性较强，已经成为主流技术。但是实现人源化具有一定的技术难度，是国内企业努力克服的技术难点。
全人源单抗：目前主要是通过转基因小鼠以及噬菌体展示文库制备的抗体，其重链和轻链都是来源于人，因此副作用更小，免疫亲和力基本保持不变，是未来的主流技术。目前已经获批生产的有7个，其中雅培的阿达木单抗（humira）是剑桥抗体技术中心的噬菌体展示技术制备而来，EvaluatePharma曾预测到2016年，Humira的销售额将超越罗氏公司的抗癌药物Avastin，成为世界上最赚钱的药物。
现代技术的进步有望助推单抗的快速发展：从多抗---单抗—基因工程抗体—完全人源抗体，每一次技术的进步都为单抗的发展注入新的活力。未来单抗有望借助于基因工程技术的发展，提高单抗的药效，扩大单抗的使用范围：①、使抗体小分子化，如研究纳米抗体，更容易达到实体瘤深部的肿瘤细胞，提高药物的疗效。②、在抗体上偶联更为高效的放疗药物、抗肿瘤抗生素等，使少量达到肿瘤细胞的抗体能够起到较强的治疗效果，可大幅减少抗体的使用量，减少单抗药物成本，降低抗体药物的价格。③、因为目前全球的单抗研发热点主要集中在VEGF、EGFR，HER2以及CD20等靶分子上，后基因组时代，转录组学的研究有望寻找到更多的疾病特异性表达的靶分子，能够治疗更多的疾病，扩大单抗的应用领域，将单抗药物市场推向一片未知的蓝海。
大规模培养技术有所突破，中信国健筹备5*6000升发酵罐生产产能。单抗的生产工艺主要是流加培养和连续灌流培养。目前以默克为代表的企业流加培养的生产规模达到10000L，同时多个细胞培养罐并行运行。目前中信国健的2*3000L的发酵罐已经通过GMP论证，已经开始布局6*5000升的发酵罐，使我国成为继美国和欧盟之后，世界上第三个能进行万升级大规模培养的国家。百泰生物是国内唯一拥有灌流培养技术的企业，目前也在建设2500L的发酵罐，预计投产后可实现15000L的产能。
抗体药物是高投入、高产出的行业，之前国外企业对国内进行技术封锁，导致我国的大规模生产技术落后于国外，实现产业化难度较大，但是目前我国的优质企业中信国健、百泰生物已经掌握了抗体人源化、以及大规模发酵技术，加上国家对于单抗药物研发的支持，国内企业和国外企业之间的差距将会越来越小。但是鉴于单抗的进入壁垒较大，但市场需求大，未来一旦掌握关键生产技术，有望实现高成长。
1.3 单抗药物的应用
抗体根据结构可以分为可变区以及恒定区：可变区可以特异性的识别抗原，能够将抗体靶向目标蛋白。恒定区：可以参与免疫调节。结构决定功能，目前的抗体药物也是基于这两个功能设计。所以相对于一般的传统药物，单抗具有非常明显的“精准性”，如果说传统的化药治疗是一种“地毯式”式的排查治疗，那么单抗药物就是“导弹”式的靶向治疗，能够减少了正常细胞的受损，减少副作用的同时还增强了药物疗效，所以目前在癌症、自身免疫性疾病、移植等领域得到广泛应用。目前已经有大量研究者开始研究单抗应用于心血管、糖尿病、神经退行性疾病等领域。
二、单抗药物高增长，未来潜力巨大
2.1 单抗药物是明星行业中的增长明星
生物医药是医药未来发展主流：生物技术的进步开启了第三次技术革命，为很多传统药物无法治疗的疾病患者带来新的希望。且全球新分子实体药物开发难度日益加大，化学新药的开发成功率和回报率急剧下降，ZL药又面临过期的风险，国际制药巨头纷纷转向生物制药研发领域，为生物制剂的发展提供了绝好的机遇，2000 -2009年全球生物医药的CAGR达到21％，增速快于全球医药2002-2009 年9％的增速。
单抗又将是生物制药中最具潜力的细分领域。随着1986年第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab OKT3诞生，1997年第一个人源化的单抗诞生单抗药物开始投放市场，单抗以其靶向性强、特异性高、副反应小等优势在癌症治疗、自身免疫疾病等疑难杂症的治疗领域得到了快速发展，9年增长15倍，以400亿美元的销售额稳居2009年全球最畅销生物工程药物之首。
医药经济报报道到2010年达到了440亿美金，2000年-2010年的CAGR达到40％，远超过生物制药同期CAGR21％，并诞生了销售额超过50亿美元的重磅药物5个，单抗的发展势头迅不可挡。目前几乎所有大型制药公司都有单克隆抗体业务。2007 Pharmaceutical Business预测，单克隆抗体市场将成为制药行业中增长最快、获利最大的市场之一，预计2007-2014 年间的年销售额增长率将为14％，将远远超过小分子药物0.6％的增长。单克隆抗体药物发展值得长期重点关注。
2.2 从国外的数据看我国即将迎来单抗黄金发展二十年，布局单抗行业时点已经来临
纵观全球单抗药物发展的历史，发现中国单抗行业的发展历程和全球单抗行业的的发展具有非常多的相似性，就连产品诞生的节奏都非常相似，所以随着我国多个极具潜力的单抗药物即将投放市场，以及医保对单抗药物的支付，我国单抗行业将迎来黄金发展二十年，目前布局单抗行业的时点已经来临。
2.3 全球单抗的增长依旧强劲：肿瘤单抗药物是短期单抗增长的动力，而应用范围的扩大将引领单抗药物进入一片未知的蓝海
单抗主要定位于普通药物无法治疗的“疑难杂症”，投放市场后取得了快速的发展，成为增长最快的子行业之一，预计未来的增速会有所下降，分析认为短期鉴于肿瘤发病率的不断增长，在癌症药物的强劲需求下，单抗药物市场高增长有望持续。截止2009年FDA批准的27种单抗中肿瘤治疗药物位居榜首，占比53.80％；且2010年年底，共有1594个单抗获得ZL，其中肿瘤相关的单抗ZL达到435个，占比27.3％，其他领域如心血管、糖尿
病、神经退行性疾病的ZL增多，鉴于心脑血管、糖尿病均为全球十大药物品种，药物需求大，未来该类药物的增长会很快快，因此单抗药物应用范围的扩大将进一步引领单抗进入一片未知的蓝海。
2.4 借鉴全球单抗发展的历史轨迹寻找中国未来的基因泰克
由于单抗行业的巨大发展空间，目前全球大的医药几乎都开始涉及单抗领域。我国的多个药企也开始投入重金，加大研发的力度克服单抗生产的工艺难题，介入前景巨大的单抗领域，根据对各公司现有研发进展，分析认为我国的单抗的黄金二十年将会分三步走，其中中信国健将是单抗海量市场打开的最大受益者，未来有望成为中国的”基因泰克”。
（我国单抗发展三部曲图）
第一个五年：受益的公司将是目前已经掌握单抗生产关键技术并拥有丰富产品储备的公司：兰生股份（中信国健）、百泰生物、海正药业。
第二个五年：届时多个重磅单抗将过ZL保护期，所以目前已经开始布局单抗的大公司，他们有强大的资金做后盾，并不惜重金力争引进国外的技术和科研人员，以最快的速度将产品投放市场，未来价格相对合理的仿制药以及原创药产品能够借助公司强大的销售渠道有望实现快速增长，例如丽珠集团、一致药业以及海正药业、复星医药、华北制药、双鹭药业等。
第三个五年：当单抗市场逐渐被打开，传统制药的大企业错过单抗发展的第二波，又进入增长乏力期，为了寻找业绩的增长点，他们可能会收购一些因为技术实力较好，产品质地优良，但苦于资金缺乏研发费用不足单抗小企业，实现单抗的大发展。虽然这是个遥远的故事，但是这将是所有大企业的必经之路。
三、我国单抗药物市场：外企主导但需求较大，空间无限
3.1 我国单抗市场仍是外企占主导，但国产药物增长较快。
据调研了解我国目前的单抗市场已经超过十亿元，增长较快，其中国产单抗的增速尤为明显。一方面得益于这几年国内不断引进新的品种，二是由于单抗药物在肿瘤以及类风湿领域的影响逐渐扩大。但是目前仍是以罗氏为主导的外企占据绝大多数的市场，据拜耳公司统计数据显示2009年罗氏仅美罗华和郝赛汀药物的销售收入就达到6.5亿元左右。
国产单抗药品中，中信国健治疗风湿性关节炎的药物益赛普增长较快，中信国建2007-2010年公司的销售收入复合增长达到59％，2010年实现销售收入约4亿元。据IMS数据显示国外同类产品恩利、伊纳西普2009年的销售额达到58.63美元、54.53亿美元。而且百泰生物的泰欣生2008年上市以来，2009年取得了1.6亿的好成绩，初步估测2010年有可能达到了2亿元。此外2011年上海赛金治疗中度及重度强直性脊柱炎的药物强克以及中信国健抗移植排斥药物健尼哌获批上市，目前国内有多个单抗进入临床，未来产品逐渐丰富，国产单抗质优、价廉等优势将逐渐显现。
3.2 国内癌症药物市场：百亿元的单抗药物市场即将被打开
肿瘤患病率逐年提高，新增患者增多药物需求加大。卫生部数据显示居民肿瘤两周患病率从1993年的0.9‰提高到2008年的2.2‰，我国肿瘤患者逐渐增多。《2011中国抗肿瘤市场趋势观察研究预测报告》预测到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。新增患者增多肿瘤药物需求加大。
国内癌症药物市场：增长较快、百亿元的单抗药物市场即将被打开根据南方医药经济研究所数据显示2009年我国医院肿瘤药物市场规模达到405亿元，比2008年增加28.57％，而2003～2009年抗肿瘤药物CAGR达到22.3％。
其中单抗药物的销售增长速度均超过行业平均水平，2009年美罗华单抗南方所得数据显示增长率达到31.9％，爱必妥终端销售额同比增长了59.9％，增长迅速。国产单抗泰欣生2008年的上市半年的销售额达到5000万元，2009年的销售额达到1.6亿元，预计2010年能够实现销售2亿元，增长迅速。
单抗抗癌药物副作用小、明显延长患者的生存时间从疗效上讲，单抗和普通的化疗药物相比较有着较为明确的临床优势，贝伐单抗等单抗已经成为CNNC指南的一线用药。
由于单抗的靶向性强能够精准的定位到病灶部位，所以肿瘤单抗药物和普通化疗药物相比较治疗更加的有效率，副作用小，可提高患者的生活质量。明显延长患者的生存时间。单抗药物单独使用或者和化学药物联用的确可以延长肿瘤患者的生存时间，这个对于癌症患者而言具有非常重要的意义。例如爱必妥和伊立替康联合用药使肿瘤缩小22.9％，推迟肿瘤生长4.1个月，单独使用可使肿瘤缩小10.8％，推迟肿瘤生长约1.5个月。
费用和市场前景：癌症患者对于药价的敏感性不高，今年进入多个省乙类医保，未来百亿元市场值得期待。由于癌症是致死疾病，延长生命的存续期对于患者而言至关重要。所以患者对于单抗药物的敏感性显著下降，而且减少年老患者的痛苦也是作为子女的最大期望。且目前已经有多个省把癌症单抗药物纳入生乙类医保的范畴，未来患者支付费用有望降低。
初步测算单抗肿瘤用药未来有望实现百亿元市场规模。目前全球癌症药物中单抗药物占比达到17％。欧美类风湿药物单抗占比达到50％左右，而我国的单抗整体规模约十几亿元左右，大约是我国癌症药物整体市场的1/40。鉴于我国癌症发病率不断提高，类风湿患者较多等因素，国内单抗存在巨量增长空间，前景看好。对于我国市场，如果不考虑存量市场的需求，假设2015年每年新增的550万癌症患者中有5％-10％使用单抗药物，参照美罗华的价位，按照每人用药一个疗程即12万元计算的话，那么市场容量=癌症新发病患者*（5％）*12万=325亿元。新发病患者*（10％）*12万=650亿元，那么我国的单抗癌症药物市场2015年有望达到325-650亿元。即使考虑进医保之后单抗降价1/3，那么市场规模也有望达到216亿元-413亿元。
3.3 单抗移植药物受移植数量限制，市场需求约为4亿元
目前，中国已累计开展器官移植超过10万例，成为仅次于美国的第二大器官移植大国。2009年我国共实现肾移植数量达到6000例，合计移植1万例左右，由于捐献器官数量的限制，国家卫生部提供的数据显示，全国每年约有100万人需要进行肾脏移植；有30万终末期肝病患者需要做肝脏移植；而他们中仅有1％的患者能够获得器官移植机会。
2011年3月份红十字会在辽宁召开了《全国人体器官捐献试点工作交流会》，会上卫生部医管司副司长周军强调要出台促进心死亡器官捐献的相关政策，未来政府有望完善器官捐献和分配体系，或将能够缓解器官紧缺的状态，移植手术量或将进入一个量变到质变的过程，未来提升空间较大，这对于单抗药物而言也是一个较好的发展挈机。
但是抗移植排斥单抗药物和其他的移植排斥药物不太一样，他主要是在围手术期使用，每次手术的使用量也就是3-4支左右，和其他药物不构成竞争关系，它的增长主要看每年新增手术量和患者的用药意愿。而且单抗已经使用比例较高，所以未来单抗排斥药物的增长主要靠分享移植手术量的增长。
3.4 我国自身免疫性疾病市场空间较大：未来有望撑起单抗药物半边天
风湿类疾病一直是我国高发病之一。南方所数据显示我国风湿免疫性疾病患者数量正在逐年增加，类风湿关节炎的患病率大约为0.3％-0.5％，而强直性脊柱炎的患病率在0.3％左右。据美国的调查，类风湿关节炎患者患病10年以后，超过50％的患者残疾。类风湿性关节炎严重困扰人们的正常生活。
目前在风湿治疗领域，尤其是RA/AS尚无特效药能够完全治愈。而单抗药物直接靶向免疫系统内的特定蛋白质，帮助控制炎症的进展，不仅显著缓解疼痛和僵硬等症状，还进一步阻止关节损害。
国内类风湿药物2006-2009年CAGR为27％，以传统化药为主。2009年国内类风湿药物市场规模达到38.56亿元， 2009年的增长率达到41.87％。但其中前二十的药物占据了70％的市场份额，且全部为化学药物，由于单抗药物费用较高抑制了国内需求的释放。受益益赛普进入上海市医保，中信国健发展迅速，2010年实现销售收入将近4个亿，同比增长达到43％以上。2010年新进7个省医保，未来销售收入翻番指日可待。
人均支付能力的提高，以及省医保的开放将促动我国类风湿单抗药物保持40％左右的增速快速发展。分析认为，虽然单抗药物具有起效快、疗效明显等优势，但是价格较贵，抑制了国内需求的释放。随着2009年医保调整，国产单抗益赛普进入7个省医保，类克（英夫利西）进入11个省的医保，伊纳西普也进入了2个省医保，随着医保放量，我国风湿单抗药物有望保持40％以上的增速，快速增长。
3.5 重磅药物过ZL保护期，将加速国内企业进入单抗行业的进程，为国内单抗提供绝佳发展机遇。虽然我国市场还是外企占据优势地位，但是在未来的2-10年外企全球销售额超过百亿美元的重磅单抗将过ZL保护期，为国内的企业提供了绝佳的发展机遇。目前已经有多个企业海正药业、丽珠集团、一致药业、华北制药等通过自主研发、和外企合作等方式布局单抗行业，有望成为单抗行业第二个黄金发展五年的受益者。
四、我国单抗药物新的发展新机遇、大拐点
4.1 百亿美元原研单抗ZL即将过期，国内单抗药企的春天即将来临
据美国投资公司Collins Stewart估计，开发新的治疗性抗体的开发将花8～16年和5亿～10亿美元，而一种适应症的单克隆抗体生物仿制药将会花费1亿美元。“仿制”单克隆药物不仅可以加快公司进入单抗药物的进程，而且可以大幅减少相关的费用。目前国外近百亿美元销售额的单抗药物将在未来的几年中ZL陆续到期，加上目前单抗生产的技术不断改进，蛋白表达量的提高未来单抗的成本有望逐步下降，对于国内企业而言是一个难得的发展机遇。
表：未来10年多个重磅单抗药物过ZL保护期
商品名
到期时间
生产厂家
（恩利）Enbrel
2012
安进
（美罗华）Rituxan
2013
罗氏
（郝赛汀）herceptin
2014
罗氏
（类克）Remicade
2014
默克/强生
（阿达木）humira
2016
雅培
（阿瓦斯汀）Avastin
2019
罗氏
Synagis
2015
MedImmune
4.2 在研产品较多，未来产品有望逐渐增多
药监局的网站显示，目前国内已经共有19个单抗产品在销售，其中有9个国内厂家生产的单抗，进口产品10个，产品逐渐逐渐增多。而且目前国内还有众多的后起之秀，开始通过自主研发介入单抗行业。并且像一致药业和复兴医药这样的大企业直接通过和外企合作介入单抗行业，缩短前期研发所需要的时间，加快进入单抗行业的进程。而且也欣喜的发现，目前我国已经进入临床的单抗不仅仅是围绕着国际已经开发的单抗产品，也有针对新靶点的研究，例如华北制药的重组人源抗狂犬病毒单抗注射液（狂犬病），目前全球还没有同类产品上市销售。
表：国内已经获批生产的单抗产品
通用名
商品名
公司名称
获批时间
适应症
尼妥珠单抗注射液
泰欣生
百泰生物药业有限公司
2008-1-7
结直肠癌
碘[131I]美妥昔单抗注射液
利卡汀
成都华神生物技术有限责任公 司
2006
肝癌治疗
注射用抗人T细胞
CD3鼠单抗
武汉生物制品研究所
1999
器官移植排异
注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
益赛普
上海中信国健药业股份有限公司
2011-4-11
强直性脊柱炎
注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
益赛普
上海中信国健药业股份有限公司
2005
类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病
抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏
东莞宏逸士生物技术药业有限公司
2003-4-17
银屑病
抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏
恩博克大连亚维药业有限公司
2003-12-10
银屑病
碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液
唯美生
上海美恩生物技术有限公司
2006-8-31
肝癌治疗
重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液
健尼哌
上海中信国健药业股份有限公司
2011-01-12
抗移植排斥
表：国内进入临床研究状态的产品
企业名称
药品名
适应症
临床阶段
1、已经进入临床的产品
上海国健生物技术研究院
重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液
移植排斥
NA
注射用重组抗CD11a人源化单克隆抗体
银屑病
NA
上海中信国健药业有限公司
注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体
乳腺癌
III期结束
重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液
淋巴瘤
III期结束
注射用重组人CTLA4－抗体融合蛋白
类风湿性关节炎
III期结束
上海张江生物技术有限公司
重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液
结直肠癌
NA
注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体
移植排斥
NA
重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液
慢性B细胞白血病
NA
注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白
银屑病
NA
重组人肿瘤坏死因子受体－Fc融合蛋白
类风湿性关节炎
NA
注射用重组抗TNF人鼠嵌合单克隆抗体
NA
深圳龙瑞药业
重组人CD22单克隆抗体注射液
上海复旦张江生物医药股份有限公司
重组人肿瘤坏死因子受体－Fc融合蛋白
类风湿性关节炎
NA
上海美烨生物
注射用重组人促红细胞生成素-Fc融合蛋白
肾性贫血
NA
华北制药集团
重组人源抗狂犬病毒单抗注射液
狂犬病
NA
上海美恩生物
[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液
肿瘤
NA
碘[131I]恶性淋巴瘤嵌合单抗注射液
恶性淋巴瘤
NA
东莞宝丽健生物工程研究开发公司
重组人红细胞生成素（Fc）融合蛋白注射液
肾性贫血
II期
北京迪威华宇生物技术有限公司
冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白
肿瘤
NA
海正药业
注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
类风湿关节炎
III期
武汉生物制品研究所
注射用抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体
出血热
2、即将进入临床的产品
丽珠集团
类风湿关节炎
临床前
一致药业
乳腺癌
临床前
4.3 多个单抗进入地方医保，未来个别单抗有望进入国家医保，单抗行业拐点将至
鉴于单抗药物疗效显著，目前郝赛汀以及美罗华、恩利的使用效果得到了专家的认同，2009年个省调整医保目录之后，有多个单抗药物进入省医保，其中利妥昔单抗（美罗华）进入了9个省医保、西妥昔（爱必妥）进入2个省医保，其中不乏象上海、江苏、浙江、北京这样的医药大省。受益各省医保的扩容，今年将是单抗药物的一个拐点，未来不排除单抗有可能会进入国家医保的可能，单抗行业即将进入大幅增长的黄金时期。
表：8个单抗药物进入多个地方医保
病种
药品通用名
商品名
生产企业
进入地方医保省份数目
肿瘤
利妥昔单抗
美罗华
美国罗氏
9
西妥昔单抗
爱必妥
美国默克
2
曲妥珠单抗
郝赛汀
美国罗氏
1
类风湿
重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
益赛普
中信国建
7
英夫利西单抗
类克
美国强生
11
依那西普
恩利
安进公司
2
抗移植排斥
巴利昔单抗
舒莱
诺华
10
（抑制）抗Tac单抗
赛尼哌
罗氏
2
4.4 多个单抗药物进入CNNC指南，改变医生用药习惯指日可待
没有指南指导，短时间很难改变医生固有的用药习惯，是抑制我国单抗用药的另一原因。但是近几年随着国内指南的更新，已经有多个单抗进入国内的新指南，未来医生逐步改变用药习惯指日可待。尤其值得注意的是，百泰生物的尼妥珠单抗2009年进入头颈部肿瘤治疗指南一线用药，预计该药在头颈部瘤的市场优势会大于同类型单抗爱必妥，实现快速增长。
4.5 出口海外市场：分享全球行业需求的高增长
鉴于单抗药物的高投入、高风险，所以目前还有很多国家没有自己的单抗药物。据了解百泰生物2008年出口古巴的单抗药物占公司销售收入的50％，而且中信国建2006年就开始出口自己的产品，随后，益赛普在亚洲、美洲、以及东欧和独联体国家的临床研究工作和商务合作工作也陆续展开，2009年公司及其合作伙伴也和巴西著名生产商签署了相关合作协议。为益赛普的产业化和国际化发展迈出新征程。
百泰、中信国健的产品出口只是一个开始，未来有望成为国内单抗进入其他国家的一个非常好的样板，而且目前中信国健2*3000L的生产线完全符合美国FDA以及欧盟的要求，并且在和国外企业合作的过程中已经积累了大量的注册和管理经验，未来时机成熟国内单抗药物有望进入规范市场，分享全球行业需求的高成长，实现国内国外双轮驱动。
未来我国的单抗市场有望超过百亿元（其中肿瘤单抗市场有望达到216亿元-413亿元、抗排斥需求约为4亿元、而自身免疫性疾病的市场有望达到52.5-63亿元），根据的分析压抑市场需求释放的因素主要有：药价贵、医生用药习惯难以改变、国内产品少可选择机会少等多个因素；但是也应该欣喜的发展未来①随着我国多个单抗产品进入医保，患者承担的药费将大幅减少，②目前新的肿瘤指南很多将单抗开始写入指南，医药用“单抗药物”将有据可依；③原研药物的ZL过期，国内单抗药物研发的进程如雨后春笋，一片蓬勃生机，未来国内单抗产品增多，患者可选择的机会变多。可以预见国内单抗前景大好。但是目前国内的单抗真正形成产业化的且并不多，所以选择其中已经产业化和即将产业的公司做详细分析。
五、重点上市公司简介
单抗进入壁垒高，行业集中度高，基因泰克凭借4个单抗药物实现了从1998-2008CAGR30％的辉煌发展历程，国内单抗将迎来黄金发展二十年，其中中信国健凭借较强的研发技术和良好的规模生产工艺，有望成为中国的基因泰克。
A股涉及单抗行业上市公司：
兰生股份（600826）、安科生物（300009）、江苏吴中（600200）、丰原药业（000153）、双鹭药业（002038）、一致药业（000028）、丽珠集团（000513）、复星医药（600196）、华北制药（600812）、健康元（600380）、海正药业（600267）、华神集团（000790）、千金药业（600479）等。
单抗行业重点兰生股份、海正药业，可关注丽珠集团、一致药业、华北制药、双鹭药业。
5.1 兰生股份（600826H）：中信国健是国内单抗产业绝对领先者
作为一家涉足贸易、金融、房地产和生物制药四大板块的综合型企业，近年来，兰生股份通过参股兰生国健，兰生国健再参股生物制药公司——中信国健而涉足单克隆抗体领域。兰生国健拥有从研发到产业化平台完整的单克隆抗体药物产业链，已形成了一条完整的从实验室研究、中试开发到工艺产业化生产的上、中、下游抗体产业链。
兰生国健成立于2000年4月，注册资本12000万元，股权结构为兰生集团占3.85％、兰生股份占34.65％、科研团队及其他投资者占61.5％。其中中信国健是抗体产业化的主要实体，拥有国内第一个产业化生产的单抗药物———益赛普。除已上市的国内首个单抗药物———益赛普外，后续产品储备也很丰富，目前有近10个产品正在研发中，其中3个正在进行临床试验，1个已获得临床试验批文，2个正在申请临床批文。截至目前，国家药监局已经批准了14个抗体新药的研制，其中80％左右属于兰生国健。
值得注意的是，兰生股份投资的单克隆抗体项目持股比例较低，且无控制权；且公司属于业外资本，对下属医药企业帮助不大。
中信国健研发实力强，具备持续开发新单抗药物的能力。公司拥有一支优秀的研究团队，研发实力雄厚，目前公司已经掌握了完整的从抗体的上游构建、人源化、高表达细胞筛选、大规模培养、蛋白质纯化等抗体生产的关键技术，具备持续开发其他单抗药物的能力。大规模生产技术国内领先，目前2*3000L的产能已经获得GMP论证，能够满足未来几年快速发展的需要，目前已经开始布局6*5000升的发酵罐，使我国成为继美国和欧盟之后，世界上第三个能进行万升级大规模培养的国家。公司的第一支治疗类风湿单抗益赛普2005年投放市场之后， 2010年第二支单抗健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液）获得批准上市销售。
中信国健销售规模渐显优势，国内医保放量、海外市场拓展，业绩插上双翅飞翔。公司目前已经成立了自己的学术营销团队，覆盖范围已经从一线城市逐步拓展到二线城市，益赛普2005年投入市场后第一年即实现了500多万的销售， 2007-2010年复合增长率达到52％。2010年益赛普除上海市医保之外新进西藏、山西、广东、海南、甘肃省医保，医保放量而且新产品健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液）获得批准，该产品适用于预防器官移植后急性排斥反应的发生，未来有望实现进口替代舒莱、赛尼哌等产品。公司已经开始拓展海外市场，益赛普已经出口，产品得到认同，未来公司新产品不仅能够享受国内市场的高成长，还将有望开辟国际规范市场，实现国内、国外双翅飞翔。
产品储备，未来前景看好。目前公司已经上市的产品有3个，完成临床等待获批的有3个：其中注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体，适应症是乳腺癌，国外同类产品为罗氏的Herceptin，2010年销售金额超过50亿美元。重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（淋巴瘤，国外同类产品为基因泰克的Rituxan，销售金额超过50亿美元）。
5.2 海正药业（600267.SH）：单抗药物即将进入收获期
新模式带来新发展。纵观公司发展历史，发现每一次产业模式的革新都迎来一次快速发展的新机遇。2003年获得辛伐他汀仿制药企的订单，销售大幅上涨；2006年开始公司聚焦高毛利的肿瘤原料药、国内制剂销售增长较快、以及向雅来提供万古霉素等多个因素导致业绩的二度上涨；截止2010年底公司共有24 个API 品种获FDA 注册，17个API品种获COS 证书，以及15个制剂在40个国家注册完成，公司开始朝着制剂打入国际市场的宏远目标不断迈进。公司即将和辉瑞合作研发ZL到期药物并利用辉瑞的销售平台实现相关药物的销售，成为全球制药龙头的仿制药合作伙伴，公司制剂全球化进程加快，有望迎来发展的新起点。
单抗药物即将进入收获期。白总独具慧眼，投资生物制药的研发十年，海正药业每年研发投入较大，公司技术中心有20多位来自美国、德国、意大利等海外高级研究人员，和国内外的研究机构有着广泛的合作，公司生物制药也得到了长足的发展。目前公司已经具备了单抗从载体构建—大规模发酵—下游纯化的关键技术，抗体表达水平较高。并且创新生物新药肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白已经完成II期临床试验，III期临床和新药注册申请同时进行中，分析认为有望于今年年底或者明年年初获批。今年肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白新进多个省医保，未来公司产品上市后快速放量值得期待，单抗产品将成为公司业绩增长的新亮点。2009年肿瘤坏死因子单抗全球销售额达到220亿美元，并且多个该类药物将于2012-2016年间ZL过期，不排除未来和辉瑞合作进入规范市场，分享国际单抗快速成长的盛宴。
主营业务继续维持快速发展势头。肿瘤药物由于部分国外恩环类药物原料企业停止生产，导致原料药需求加大；国内制剂营销改善，学术营销带动销售的增长，今年公司肿瘤销售有望达到25％左右的增长，内分泌药物由于规范市场论证通过未来销售有望实现从非规范市场向规范市场的转变带动销售实现较快增长。抗虫药国外订单未来或将不断增多，前景看好。抗生素由于培南类药物进入特殊使用级别，未来国内制剂销售或将受到影响。
5.3 华神集团（000790）：全新靶点抗体药物，推广瓶颈有待突破
华神集团四大主营业务包括：中西成药、生物制剂、兽药、钢结构工程，目前公司的发展策略是逐步向技术含量高、毛利高的生物制药转型。
全新靶点抗体药物，推广瓶颈有待突破。利卡汀是我国唯一具有自主知识产权全新靶点的抗体药物，是同时也是世界上第一支用于治疗号称“癌症之王”的原发性肝癌的单抗药物，该药能够结合分布于肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，并将单抗荷载的碘[131I]输送到肿瘤细胞杀死癌细胞达到治疗效果。四期临床结果显示临床对照组的生存率明显高于对照组，疗效确定，有望为以后的市场推广奠定基础。
公司近年来研发碘[131I]美妥昔单抗注射液，是国际上第一个用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，使得我国肝癌的治疗取得很大进展。碘[131I]是一种同位素，它对细胞有很强的杀伤力，一般可以穿越50个细胞，包括癌细胞和健康细胞；而单克隆抗体对肝癌细胞有亲和力，可把碘[131I]带至肝癌细胞，减少对健康细胞伤害的前提下杀灭癌细胞。这个过程就是肿瘤靶向治疗，俗称“生物导弹”。
由于临床所见肝癌多已进入中晚期，而且肝癌病人约80％伴有肝硬化，能够实施根治性切除术的肝癌只是少数，大部分的肝癌主要是靠综合治疗。对这些病人而言，提高生活质量、延长生存时间是治疗的主要目标。综合治疗是目前治疗中晚期肝癌的基本原则，而首先选用适当的非手术切除性的局部疗法，大量杀灭癌细胞乃是综合治疗的中心环节。目前应用于临床的各种局部疗法主要有：肝动脉栓塞、酒精注射、射频、微波、激光、冷冻等，而碘131美妥昔单抗注射液正是针对临床的有效治疗性药物。由于把持该项技术的垄断性，华神集团对利卡汀的单支最高售价定到2.88万元。最早引进该药品的上海地区医院的实际售价甚至达2.98万元。
华神的碘131美妥昔单抗注射液产品具有自主知识产权，无同类产品竞争。但公司首先要解决的是产业化问题，然后要解决的是公司的新药营销能力有待提高，该公司目前预期良好，但风险也很大。
新生物制剂产品有望年内投产。公司生物制剂车间工程计划于2011 年12月试车投产，生物产业新产品氧化低密度脂蛋白定量测定试剂盒和冻干滴眼用重组人表皮生长因子有望随之年内或者明年年初投产，未来将成为公司利润新的增长点。
5.4 一致药业（000028）：积极推进单抗药物研发
十二五发展规划为未来五年发展指引方向。未来五年，公司将坚持内涵增长与外延扩张并重，将公司建设成为科工贸协同发展，成为具有国际竞争力的医药健康产品和服务的提供商。根据公司“十二五”规划，到2015 年公司规划实现总体销售500亿元，其中：分销板块实现销售400 亿元，工业板块实现销售100 亿元。2011年公司计划完成销售超 160 亿元的年度目标，初步计算对应增速超过23％，分析认为今年业绩30％的增长概率较大。
工、商并举，外延＋内生式发展齐头并进。工业：今年公司将加大原料药、制剂产业配套比率，力争从2010年的30％左右提升到80％，头孢毛利率有望得到提升。而且新的抗生素分级目录（征求意见稿）》发布之后，进入限制级抗生素药物需求有望加大，公司头孢西丁进入限制级，销售有望上涨。致君头孢制剂生产获得欧盟GMP论证，未来有望获得单独定价带动国内制剂的销售。商业：公司2011年要确保完成分销网络布局，实现两广重点目标区域的覆盖，成为南区分销第一品牌”。目前广西市场占有率为30％，公司有望通过外延式收购加大广西布局力度；目前公司广州占有率为20％，内生式增长仍有提升空间，两广布局积极推进中。
单抗药物研发进展顺利。2009年参股公司万乐药业与全球第二大单克隆抗体生产企业韩国Celltrion公司（基因泰克子公司和韩国财团合作企业）达成全面合作协议，引进该公司9个单抗药物；公司在外资企业强大研发的支持下，研发进展较快，目前研究进展最快的是乳腺癌治疗单抗，后续产品将陆续跟进，有望实现后来者居上成为国内单抗最多的企业之一。
5.5 千金药业（600479）：国家保密配方，大周期底部，大股东增持
海正药业是中国原料药领先企业，受益国际产业化转移良机，海正药业凭借强大的研发、EHS以及质量保证等优势，成为国外企业寻求合作的理想合作对象。此外公司积极实现产业升级，成功将公司原料药的优势延伸至制剂，逐渐形成了原料药外销和原料药合同生产两大成熟业务，国内制剂和国际制剂两大成长业务，基因药、创新药等新兴业务的业务发展结构。截止2010年底公司共有24 个API 品种获FDA 注册，17 个API 品种获COS 证书，以及15个制剂在40个国家注册完成，公司开始朝着制剂打入国际市场的宏远目标不断迈进。公司即将和辉瑞合作研发ZL到期药物并利用辉瑞的销售平台实现相关药物的销售，成为全球制药龙头的仿制药合作伙伴，公司制剂全球化进程加快，有望迎来发展的新起点。
公司技术中心有20多位来自美国、德国、意大利等海外高级研究人员，和国内外的研究机构有着广泛的合作，公司生物制药也得到了长足的发展。目前公司已经具备了单抗从载体构建—大规模发酵—下游纯化的关键技术，抗体表达水平较高。并且创新生物新药肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白已经完成II期临床试验，III期临床和生产批件申请同时进行中，有望于2011年年底或者明年年初获批。2011年肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白新进多个省医保，未来公司产品上市后快速放量值得期待，单抗产品将成为公司业绩增长的新亮点。2009年肿瘤坏死因子单抗全球销售额达到220亿美元，并且多个该类药物将于2012-2016年间ZL过期，不排除未来和辉瑞合作进入规范市场，分享国际单抗快速成长的盛宴。
附：
1、重组蛋白上市公司：
安科生物（300009）、海王生物（000078）、长春高新（000661）、双鹭药业（002038）
2、天然植物药上市公司：
昆明医药（600422）、莱茵生物（002166）
3、多肽药物上市公司：
300199（翰宇药业）、300204（舒泰神）
4、肝细胞行业上市公司：
ST中源（600645）、海欣股份（600851）
5、基因疫苗子上市公司：
岳阳兴长（000819）、华神股份（000790）、沃森生物（300142）、智飞生物（300122）、重庆啤酒（600132）、华兰生物（002007）、双鹭药业（002038）。
6、生物诊断试剂上市公司：
科华生物（002022）、达安基因（002030）
科华生物002022公司是国内生产量最大、市场占有率最高、品种最齐全、报批量最大的体外诊断试剂生产企业，禽流感检测试剂是政府拨款项目。
海南海药拟收购40%股权 控股中国抗体
发布时间： 2012年11月07日07时46分
稿源： 每经网－每日经济新闻
海南海药(000566，收盘价11.10元)今日发布公告表示，公司近日与Creator Investment Limited及Good Catch Investments Limited两家公司(均为于英属维京群岛成立的有限公司)签订《关于收购中国抗体制药有限公司股份的意向书》，拟收购中国抗体制药25.06万股普通股和87.14万股A轮优先股交易完成后，公司将成为中国抗体制药第一大股东，占其总股本的40%。据悉，A轮优先股为第一轮优先股，与普通股相比，在公司盈利和剩余财产的分配上享有优先权。
《每日经济新闻》记者发现，中国抗体制药于2001年4月27日成立，注册地址为中国香港地区，发行资本为2.8万港元，已发行总股本为280.47万股。公司主要致力于开发治疗恶性肿瘤和消耗性疾病的靶向特异性抗体药物，目标定位在参与全球抗体药物市场竞争。中国抗体制药在全球首创“抗体框架重塑”抗体工程技术平台，能借此发展并储备有竞争力的抗体产品。其前期已开发了全球创新性的单克隆抗体产品，在中国取得了治疗非何杰金氏淋巴瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的临床研究批文，并且关于淋巴瘤的研究已进入二期临床试验阶段，其抗体生产能力也具有突出的优势。
海南海药表示，公司已在上海、海口建立了研发中心，未来计划在中国北京、中国香港地区、美国组建新药研发机构，开展单克隆抗体及其它靶向性生物药物的研发，重点聚焦抗感染、抗肿瘤等发展潜力大的产品领域。通过这笔交易，将使公司迅速进入蕴藏巨大潜力的生物医药市场，同时在单克隆抗体领域的技术具有国际先进水平。
来源：郑州博赛生物技术股份有限公司抗体中心
联系电话：037165366768
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