强化降脂治疗研究的新进展（二）
1.5 ASTEROID
2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用研究（A Study to
Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived
Coronary Atheroma Burden, ASTEROID）
结果的公布，该研究纳入了507例需要进行冠状动脉造影的患者，其冠脉血管中至少有一处管腔狭窄达20％或以上，并且未行血管成形术。受试者接受瑞舒伐他汀40mg/天治疗24个月，在基线及治疗24月分别行IVUS评价。其中349例受试者有可用于评价的系列IVUS测定结果。在研究期间，平均的基线LDL-C水平降低了53％（从130.4
mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15％（从43.1 mg/dl升高到49
mg/dl），两者P值均小于0.001。主要疗效参数（动脉粥样斑块积变化百分比）的中位值降低了0.79％（与基线值相比P<0.001），64％患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时大多数病变达10mm阶段患者的主要疗效参数（总动脉粥样斑块积的变化）显示中位值下降了9.1％（与基线值相比P<0.001），78％患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的总动脉粥样斑块体积的变化）在经瑞舒伐他汀强化治疗后其中位值降低了6.8％（与基线值相比
P<0.001），其中78％的患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退，由此可见，他汀强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化进展，还能使冠状动脉粥样硬化病变发生逆转和消退。ASTEROID研究是首个为强化他汀类治疗可逆转冠状动脉脂质斑块沉积提供确凿证据的大规模临床试验，进一步扩展了REVERSAL研究的结论，即强化降脂治疗包括更大幅度降低LDL-C和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）能够防止甚至逆转动脉粥样硬化斑块进展。该研究采用降低LDL-C及升高HDL-C最强的瑞舒伐他汀
（rosuvastatin）40mg／d，连用24个月，采用IVUS。并盲法分析治疗前后IVUS结果，IVUS各项指标显示冠状动脉粥样硬化斑块显著消退，结果与年龄、性别、体质量等指标无关，斑块消退的程度与低密度脂蛋白胆固醇浓度显著相关，治疗后低密度脂蛋白胆固醇浓度仍>70
mg／dL的患者斑块无显著变化。
1.6 SATURN
2011年11月15日的美国心脏学会（AHA）年会上报告并同时在《新英格兰医学杂志》上线刊发为期2年的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的头对头研究的结果，即“应用血管内超声（IVUS）评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究（SATURN，Study
of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of
Rosuvastatin Versus
Atorvastatin）”。ASTEROID实验后，有的专家提出，斑块逆转既与LDL-C下降有关，也与HDL-C升高相关。我们迫切想进一步了解由他汀治疗引起的HDL-C升高在斑块成功逆转中的价值，这是SATURN研究设计的初衷。SATURN试验是一项为期104周的随机、双盲、平行分组的多中心IIIb期研究，旨在运用IVUS检测，对比瑞舒伐他汀40
mg/d和阿托伐他汀80
mg/d对有冠脉造影适应症的高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化负荷的影响，进一步阐明不同他汀对斑块影响的疗效差异及其机制。IVUS检测评价病变冠脉病变的指标有粥样斑块体积百分比（percent
atheroma volume,PAV）和斑块总体积（total atheroma
volume,TAV），这两项可用于评判斑块的变化或消退，PAV精确性更高，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作为主要有效终点，PAV为次要有效终点；SATURN
研究以PAV 为主要有效终点，TAV为次要有效终点。
该研究入选了215 个中心1385 例冠状动脉造影（“靶血管”选择冠脉造影狭窄＞20％～50％）证实的冠心病患者，随机分为瑞舒伐他组（
40mg/d） 或阿托伐他汀组（80mg/d） 治疗24个月。主要终点是单支冠状动脉＞40mm阶段内以IVUS评估的斑块体积百组分比（PAV）
的变化。次要观察指标包括斑块总体积（TAV） 变化、血脂和生化检测，以及24 个月治疗期间的安全性和耐受性。
SATURN研究显示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可显著逆转斑块，而瑞舒伐他汀较阿托伐他汀可更大幅度减小斑块体积百分比（PAV），但未达统计学差异（-1.22％对-0.99％，P=0.17）。在降低斑块总体积（TAV）方面，瑞舒伐他汀显著优于阿托伐他汀（-6.39
mm3对-4.42
mm3，P=0.01）。此外，结果显示，瑞舒伐他汀40mg/d较阿托伐他汀80mg/d能更显著地降低LDL-C水平，分别降至62.6
mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀组HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组，分别为50.4 mg/dl和48.6
mg/dl（P=0.01）。 ATV在两个研究中调脂作用表现不一致。REVERSAL研究中应用ATV
80mg/d治疗18个月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C仅升高2.9％，与基线对比，主要有效终点TAV中位数降低0.4％（P=0.98），证明ATV阻止冠状动脉斑块进展。在SATURN
研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7％、Apo A1升高9.1％，展现出冠状动脉斑块的消退。
SATURN研究说明两个问题：第一，他汀可逆转斑块，LDL-C的下降在斑块逆转中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，获益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀组分别由基线时45.3
mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6
mg/dl，虽然两组间有统计学差异，但是这种绝对值差异较小，在临床上并无实际意义。因此，HDL-C的差异不能解释斑块逆转在两组的差异，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病变更大程度地逆转，需要做更多研究以更好地理解这些发现。
2.升高HDL-C的作用与血管风险的影响
现在LDL-C治疗靶目标值越来越低，适合行他汀治疗的患者越来越多，因此，我们可能很快接近LDL-C治疗的极限。目前，随着肥胖、代谢综合征和2型糖尿病患者的增多，越来越多的人患混合型高脂血症。根据流行病学和生物化学的研究，改变HDL-C和TG水平，可降低CHD的发生。一项系统综述研究包括了19项前瞻性他汀类研究，发现CHD患病率和死亡率与治疗HDL-C间无相关性。出现负性结果的原因可能在于他汀类升高HDL-C有限，缺乏非他汀治疗的依据。贝特类和烟酸类是降低TG或升高HDL-C的最强有力的药物，但分析TG和HDL-C变化对降低CHD危险性的贡献仍令人争议。修饰HDL-C和TG叠加于他汀类治疗是否有叠加效应，目前关于这方面的研究还比较缺乏。在降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2（ARBITER-2）中，旨在明确在他汀类治疗的基础上加上升高HDL-C药物（烟酸）是否可以延缓动脉粥样硬化的进展，入选了167例患CHD，低HDL-C的患者（＜45mg/dl，平均
40mg/dl），在接受他汀治疗LDL-C达标后予以安慰剂和烟酸治疗，一级终点为颈动脉内中膜厚度（CIMT）的变化，随访1年，结果安慰剂对照组CIMT显著增加，而烟酸组无明显改变，尽管两组CIMT进展未达统计学差异（P=0.08），烟酸显著降低无胰岛素抵抗患者CIMT进展的速度（P=0.026）。说明他汀类加上烟酸治疗科研究
HDL-C低的CHD患者动脉粥样硬化的进展。他汀类加上贝特类治疗糖尿病的益处在
ACCORD的研究中进行了评价。ACCORD血脂研究结果印证了“致动脉粥样硬化性血脂异常（高TG与低HDL-C）”能引发剩留血管风险。尽管受试患者中位LDL-C水平已降至80
mg/dl，致动脉粥样硬化性血脂异常患者比不具有致动脉粥样硬化性血脂异常患者的大血管事件发生风险高达70％。非诺贝特联合治疗使致动脉粥样硬化血脂异常引发的大血管风险显著下降。与单用他汀类药物相比，非诺贝特联合治疗降低2
型糖尿病伴致动脉粥样硬化血脂异常患者主要心血管事件风险达31％ 。高TG 与低 HDL-C
均为独立于LDL-C的心血管事件预测因子。循证医学证据表明，仅关注LDL-C
水平并不能减少与低HDL-C和高TG密切相关的心血管剩留风险。即使水平达标，患者仍可能存在发生严重大血管事件的高剩留风险。
3.血脂异常的治疗指南
美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP ATP
III）2004年新的报告相比2001年，主要修改的意见为：高危患者的LDL-C靶目标值为＜100mg/dl，但当极高危时，选择性治疗目标为LDL-C＜70mg/dl，这是基于5项大规模临床研究的合理策略，选择性目标也扩展到基线LDL-C已低于10mg/dl的极高危患者。但当高危患者具有高甘油三酯或低HDL-C时，应考虑与降LDL药物（他汀）联合使用贝特或烟酸类药物。常规剂量他汀类不能将LDL-C降脂合适范围内，可考虑加大剂量或者联合治疗（如联合依折麦布）以达标。对高危患者伴有高TG或低HDL-C可加服贝特类或烟酸。2011年6月欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）在《欧洲心脏杂志》发布的血脂异常管理指南提出了更严格的血脂管理目标，建议极高危人群＜70mg/dl或从基线下降＞50％，高危人群＜100mg
/dl，而中危患者则<115mg/dl，并将LDL-C<70mg/dl的证据级别定为ⅠA（处方他汀至最大推荐剂量，或用至患者可耐受的最大剂量以使血脂达标）。
4.LDL-C水平的目标值
对于心血管高危患者，他汀是抗动脉粥样硬化的基础用药，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究发现，LDL-C低至25-60mg/dl则可满足生理需要，而当LDL-C＜80mg/dl，动物一般不发生动脉粥样硬化，新生儿的LDL-C
仅为30mg/dl，提示极低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血症者，整个生命期间的LDL-C都是非常低的，但是却能长寿，所以，人类对于低LDL-C水平耐受良好，而且极低LDL-C浓度患者应用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美国心脏病学会和美国糖尿病学会在对高危人群的血脂管理共识中，指出在理论上，所有人都应该讲LDL-C维持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生儿”水平，以防止动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似的水平上。
虽然极低的LDL-C患者也许能耐受，但是在实际的临床工作中，即使使用所有的他汀类药物最大的药物剂量，仍然很难将LDL-C水平降至70
mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也仅仅降低了35％的LDL-C，达到
95mg/dl。在LDL-C降低至100
mg/dl以下时，需要更多地考虑HDL-C的升高。在过去的几项大型研究中，他汀治疗显著降低LDL-C，同时升高HDL-C和Apo-A1，才能观察到冠脉粥样硬化斑块的消退。Framingham研究证实HDL-C水平越高，发生冠心病的风险越低。VA-HIT研究发现HDL-C每增加5
mg/dl，冠心病风险显著降低。在这种情况下，即使LDL-C增加25
mg/dl，冠心病的风险也没有显著增加。炎症在冠心病的发病中也是非常重要的一个因素，CRP升高的病人心血管事件的复发显著增加。应重视炎症在冠心病发病中的作用。进一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C
达标的基础上（<100 mg/dl）升高HDL-C（>40 mg/dl），并加强对炎症的控制。
5.他汀类药物的安全性问题
我们在临床工作中，在积极降脂的同时，最担心的莫过于他汀类药物的不良反应问题。HPS研究中，辛伐他汀和安慰剂因任何不良事件而中止研究的病人数是相似的。但众所周知，西立伐他汀退出市场事件即为药物的不良反应。在PROVE-IT
研究中，尽管该研究的其中一条排除标准是入选前1个月内服用过能抑制CYP450
34A的药物或今后有可能服用此类药物的病人，服用阿托伐他汀的强化降脂治疗的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的问题不容忽视。总结下他汀的不良反应主要集中在：癌症、自杀等可能性增加，肝功能损害，肌病的发生，大剂量他汀不安全，长期服用他汀费用太高，查看文献表示他汀未增加癌症的死亡率，而且他汀的癌症风险不随治疗时间的延长而增加，在比较ALT升高3倍的发生率及CK升高10倍的发生率与LDL-C降低幅度关系中，在瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀中，瑞舒伐他汀的安全性最好。他汀药物的总体安全性良好，应常规检测肝功能，必要时减量或停药，根据患者肾功能不全的严重程度，适当调整某些他汀剂量，他汀类药物对肌肉损害较少见，应加强易感人群监测，LDL-C达标后不能停药，但对于低危患者可酌情减量，面对多种不同的调脂药物，临床医生应选择循证医学证据最多的药物。
6.总结及展望
降脂治疗干预的首要目标还是讲LDL-C降至指南设定的目标水平或更低，只要
LDL-C未达标，首选为他汀类药物，尽管当合并糖尿病或代谢综合征的血脂异常常表现为TG和小LDL颗粒升高，HDL-C降低，但是大部分患者的LDL-C未达标，仍应选用他汀类药物。当LDL-C已在目标水平以下，HDL-C水平降低时，可选用吉非罗齐等贝特类药物，对于“混合型”血脂异常，使用“他汀”不能满意降脂时，可联合使用合理剂量的他汀与贝特类药物。根据新的标准，临床医生在选择降脂药物时，不仅要考虑药效，还需考虑患者能承担的费用，以及药物本身的副作用。
近20年来，我们目睹了血脂异常和冠脉动脉疾病的巨大进展，这很大程度上归因于他汀治疗的发展和众多的大型随机CHD预防研究的结果，在今后的20年，我们期盼血脂和CHD治疗的进一步发展。基础研究将使我们进一步了解动脉粥样硬化的机制，脂质吸收和代谢，脂蛋白的结构、功能、转运，炎症和血脂异常和动脉粥样硬化的复杂基因改变，正是一些研究领域正在进行探索的。具有升高HDL-C的药物的研发，如CETP抑制剂或ApoA1-Milano，长期评价他汀和其他药物联合治疗的效果，深入了解hsCRP治疗，这些肯能进一步扩展血脂异常治疗方法和提供降低心血管事件的能力。
