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深度空间代谢组 | 分子病理：空间代谢组学助力肿瘤诊断

中科新生命蛋白代谢多组学

2022.3.14

Gleason Score（GS）是一种被广泛采用的前列腺癌组织学分级的方法，因与前列腺癌的生物行为和预后有良好的关联性，成为了制定前列腺治疗方案的重要参考指标。作为经典诊断评分体系，它具有高度可重复性，但是显微病理切片检查耗时较长，另一方面某些评分相似的表型可能代表着完全不同的疾病发展进程，因此对于病理学家的经验依赖度较高，仍需对诊断体系进一步优化。

来自哈佛医学院的研究团队在Molecular Cancer Research发表文章题为“Molecular Characterization of Prostate Cancer with Associated Gleason Score Using Mass Spectrometry Imaging”的文章，探讨了传统病理技术与分子成像结合提升前列腺肿瘤诊断的可能性。通过空间代谢组学识别和定位不同GS评分等级的前列腺肿瘤样本中的代谢物，发现了与GS评分存在关联的代谢物并可以对常规难以判断的样本加以区分。

研究材料

不同GS评分的前列腺肿瘤切片

技术路线

步骤1：代谢物表达模式特异区域与病理切片比较；

步骤2：不同GS评分的病理组织空间代谢组学分析；

步骤3：建立快速检测流程。

研究结果

1.空间代谢组学结果与病理切片结果比较

对一张经过病理学家评分为GS(5+4)=9的病理切片进行高深度空间代谢组学分析，将数据进行空间聚类分析（Segmentation）。空间聚类分析是一种在空间分布上进行代谢物聚类的分析方法，可以将代谢物表达模式相近的区域标注为同一颜色，便于对区域代谢特异性进行分析。如图所示，将病理学家标注的区域与空间聚类图进行比较，发现同一切片上呈现数种特异代谢表达模式，并与病理分析结果可产生对应。通过空间聚类分析，肿瘤细胞区域为浅黄和浅绿两种色块组合，出人意料的是相邻的良性细胞区域的也出现同样的色块组合，可能暗示肿瘤的进一步发展。

图1 H&E染色切片与空间聚类分析图比较

2. 不同评分的肿瘤切片空间代谢组学分析

挑选GS（3+3）=6、GS（3+4）=7两张、GS（4+3）=7、GS（5+4）=9，共计五张前列腺肿瘤切片进行空间代谢组学分析，同样由病理学家标注出肿瘤集中区域。在不同切片中可以明显发现代谢物分布特征伴随GS评分变化，这种变化不仅存在于肿瘤区域，同时也存在于肿瘤组织周围的正常组织区域中。

图2 病理切片肿瘤区域与聚类分析比对

在GS评分中GS（3+4）=7和GS（4+3）=7两种肿瘤类型在常规病理检测中难以区分，但实际上后者相对前者更具有侵袭性。基于空间代谢组学数据，通过对两组数据进行ROC分析，发现共计56个代谢物离子（AUC > 0.75），定性分析（Δppm < 2）其中31个脂质分子，发现相关分子并不具有肿瘤区域完全特异性。相比其它切片，在GS（3+4）=7和更高评分的病理切片中，肿瘤区域中心磷脂分布增加，另外磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和神经酰胺-1-磷酸在肿瘤组织外的正常组织分布增加。