浅析生物等效性试验多组分药品分析物的确定

随着仿制药物的快速发展，生物等效性试验（BE试验）越来越引起大家的重视，我国目前从事BE的机构包括BE临床试验机构、药物分析实验室和CRO，三者之间有独立完成，也有相互合作完成的，不同机构的生物等效性试验费用也不同。美迪西生物医药是一家临床前CRO公司，具有符合GLP资质的动物实验室和检测中心，可以用比格犬或食蟹猴等大动物进行动物BE实验，为制剂的优化提供数据支持，降低临床BE风险。

近年来，多组分药物研究模式得到了越来越多的关注，它是对单组分药物研发模式的一种补充，这种模式对治疗一些复杂疾病、慢性疾病有着不可替代的优势，多组分药品的生物等效性试验分析物的研究也引起了大家的关注。BE试验首选药动学研究的方法，药动学研究则必然涉及到生物分析，因此生物分析对于生物等效性试验具有举足轻重的作用，其结果的可靠性将直接影响生物等效性试验的质量。

BE临床试验是以药动学参数为终点指标，开展人体生物等效性研究。相同剂量、剂型、规格的仿制药和参比制剂以相同的方式给药后，通过测量不同时间点生物样本中的药物浓度，获得药物浓度-时间曲线，得出AUC、Cmax、Tmax等药动学参数，判断两制剂是否生物等效。

有别于一般的药动学研究，生物等效性试验的生物分析，确定分析物的原则是：该分析物的药动学参数应足以反映制剂间吸收速度和吸收程度的差异。这些参数包括常见的药物浓度-时间曲线下面积(AUC包括AUC0-t、AUC0-∞ 、AUCss部分曲线下面积AUCpantial)、峰浓度(pmax)、达峰时间(tmax)，也有一些仍在探讨中的参数，比如Pmax/AUC、平均驻留时间(MRT)、控释制剂平台时间(t75%max血药浓度维持在最大浓度75％以上的时间)等。

针对多组分药品的生物等效性试验分析物的确定，FDA指出应该测定足以反映吸收速度和吸收程度的标志化合物，应综合考虑：各组分在制剂中含量的多少、在体内浓度的高低、以及生物活性的大小。对于不同的多组分药品，应具体情况具体分析。目前，我国对于西药复方制剂的要求是各组分均应测定。需要强调的是，多组分药品BE试验分析物确定时仍需要考虑母药和代谢物、手性药物——消旋体和对映体中提及的问题。

另外，在进行复方制剂生物等效性试验的生物分析时，还需要关注并考察各分析物的测定是否会受到其他分析物(共存组分)的影响。苯磺酸氨氯地平／阿托伐他汀钙片有效成分为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙，根据相关指导原则和要求，进行生物等效性试验时两个成分均应测定，且均应进行生物等效性统计和评价。此外还需要测定阿托伐他汀的主要活性代谢物邻羟基阿托伐他汀和对羟基阿托伐他汀，并提供相应的数据进一步支持生物等效性评价的结论。

复方氨酚烷胺口服制剂有效药物成分为对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏和人工牛黄。其中，人工牛黄是由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成的，其中胆酸和胆红素为主要成分，中国药典规定人工牛黄中胆酸和胆红素含量分别不得少于13．0％和0．63％。目前尚无天然牛黄或人工牛黄在人体内药动学研究的报道。

在一项完成的复方氨酚烷胺口服制剂的生物等效性试验中。受试制剂和参比制剂中人工牛黄的用药剂量均为12mg,若以胆酸和胆红素含量分别为13.O％和0.63％计算，则含胆酸1.56mg、胆红素75.6ug。胆红素的用药量很小，即使口服后完全被吸收，也不足以影响受试者体内胆红素的正常水平，而对受试者用药前后血浆中胆酸浓度的测定结果也表明人体内内源性胆酸的浓度较高，且个体内浓度水平相对较稳定。用药前后受试者体内的胆酸浓度无明显改变，但个体间差异较大。

因此，参考FDA关于多组分药品的生物等效性试验分析物的确定原则，测定了对乙酰氨基酚、金刚烷胺、咖啡因、氯苯那敏的血药浓度并以其主要药动学参数进行了生物等效性评价，而未将人工牛黄主要成分胆酸和胆红素作为评价的指标。或许可以参考FDA的这个原则进行我国中成药的生物等效性研究，提高我国对中药的监管水平，以确保中药的质量。