仿制药之生物仿制药面面观

一般来说原研药在专利到期后由于价格上的劣势，很多难以为继，这为仿制药研发带来了一些机遇与挑战。仿制药和新药开发过程中最大的差异在于仿制药不必做动物实验和临床研究，仅需要进行BE试验研究即可。生物等效性试验费用较高、花费时间较多，而豁免或简化生物等效性试验（BE）的品种的相关药企可节省一笔可观的BE试验费用。在仿制药江湖中存在着化学仿制药与生物类似药两大种类，两者虽然目标都是治病救人，都属于仿制药，然而生物仿制药研发时间更长、技术门槛和研发费用更高一些。

生物仿制药，也被称为生物类似药，是与已批准的生物原研药相似的一种生物药，包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等。生物类似药的生物等效性对药企的研发能力、费用、生产工艺的要求较高。生物等效性试验费用增加了研究者的研发成本，而生物等效性试验又比较复杂，因此也延长了申请人的注册周期，延缓了产品上市销售速度。美迪西生物医药具有符合GLP资质的动物实验室和检测中心，可以用比格犬或食蟹猴等大动物进行动物BE实验，为制剂的优化提供数据支持，降低临床BE风险。

1、生物仿制药的临床评价研究

一般来说，原创的小分子化学药品在上市前作为创新药需要进行全面、系统的有效性和安全性临床试验，仿制药则不需要这一过程，上市前只需显示与原创产品具有相同的活性成分、纯度和质量，临床方面最多按法规常规要求进行人体生物等效性研究即可。然而，对于生物仿制药物则与化学仿制药不同，目前在各国的注册技术要求和程序存在明显差异，主要原因是由于生物制品，包括治疗或预防类分子量较大且结构复杂的特点，加之现有的分析方法有限，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，还有此类药物的生产工艺复杂、难以完全复制，因此生物制品进行“仿制”时需进行与上市的原创生物制品进行全面的对比性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。

2、生物仿制药的生产工艺

生物仿制药使用生物活体及其产物制造的大分子产品，通常是复杂性较高的大分子，与化学仿制药相比，生物仿制药对生产工艺变化非常敏感。小分子化学药通常是化学合成的，而大分子生物药则通常是生物合成。两者在源头的不同，直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。

对于生物类似药生产商而言，由于知识产权保护等多种原因，原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚，这就更导致生物类似药与原研药不会一样。而且生物药的生产及流通过程复杂，要求也较高，有许多步骤，细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。因此生物类似药只可能与原研药“相似”(similar)，绝无可能一样。

3、生物仿制药降价空间较低

生物类似药具有高昂的仿制成本与生产成本，一般生物类似药和原研药相比，只能降价10%～30%，而化学仿制药则可高达80%甚至更高，这一点对于印度制造的化学仿制药尤其如此。因此，化学原研药一旦专利过期，就会受到仿制药的猛烈冲击，销售额会大幅度下降，而化学仿制药也会很快抢占市场，而生物原研药则在专利过期后，销量受仿制药的影响较小。

4、生物仿制药上市后市场监管较严

由于化学仿制药与原研药结构相同，且结构简单，欧美监管机构允许药剂师自主用化学仿制药替换原研药无需通知开处方的医生。而对于生物类似药，在欧盟，法规明确要求不允许自动替换。就目前美国FDA已经正式发布的有关生物类似药的指南来看，biosimilar又可以分为两类： 一是与原研生物药高度相似的普通biosimilar；二是interchangeable biosimilar。可以自动替换的生物类似药，即interchangeable biosimilar，比普通生物类似药要求更为严格。

5、生物仿制药的免疫反应评估

与原创产品相比，如果观察到生物仿制药物具有不同的免疫反应，则需要对抗体进行进一步的分析鉴定，并需要确定它们与临床安全性、药效和药代动力学参数的关系。对于那些免疫反应可能严重影响内源性蛋白质及其特定生物学功能的药物，需要给予特殊的考虑。应该将抗体检测作为所有临床计划和临床试验方案的一部分。申请人应当考虑免疫原性在某些不良事件中所起的作用，如超敏反应 、输液反应、自身免疫和药效降低。药品生产企业应该鼓励报告相关不良事件，包括与疗效降低有关的事件。

由于生物仿制药物生产工艺的不确定性及临床前动物实验种属差异的局限性，生物仿制药物在进行“仿制”时会带有一定的风险。美国FDA的专家指出越是复杂的分子化合物，其可能存在的风险也就越大，生物仿制药物的审批程序和注册临床研究的要求应该根据产品的结构特点“量身订做”，才能达到正确预测和评价产品临床应用的安全性和有效性的目的。