华法林相关性肾病病例分析
病例资料
患者女，68岁，因间断肉眼血尿2个月，血肌酐升高1个月，于2015年6月26日入院治疗。4个月前因房颤开始口服华法林抗凝治疗，起始剂量1.5 mg/次，1次/d。根据国际标准化比值(INR)，于2个月前将华法林加量至2.25 mg/d。2个月前出现肉眼血尿，伴双下肢水肿、尿中泡沫增多。实验室检查：INR 5.4，尿常规：蛋白(＋)，镜检：红细胞满视野/HP。暂停华法林，口服"头孢类抗生素"、"癃清片"，1周后血尿缓解，继续口服华法林1.5 mg/d。1个月前实验室检查：血肌酐227 μmol/L，停用"厄贝沙坦氢氯噻嗪"。23 d前再次出现肉眼血尿，未诊治。2周前出现食欲不振，无恶心、呕吐，入院治疗，实验室检查：血肌酐246 μmol/L，尿素17.69 mmol/L，尿常规：蛋白质(＋)，镜检：红细胞满视野/HP。将华法林减量为1.5 mg，隔日1次，予碳酸氢钠片0.5 g/次，3次/d，尿色逐渐恢复正常。5 d前门诊化验：血肌酐233 μmol/L，尿素18.65 mmol/L，INR 1.25。1 d前患者自行将华法林调整为1 mg/d，为进一步诊治入住肾内科。患者既往高血压病史20年，长期口服"苯磺酸氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪"，5年前体检时发现尿蛋白阳性，未诊治；2年前发现"心律失常，心房纤颤"。入院后查体：体温36.5 ℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压137/85 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；颜面及双眼睑无水肿，心界扩大，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线外0.5 cm，心率96次/min，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。双下肢轻度指凹性水肿。初步诊断：肾损伤">急性肾损伤；心律失常，心房纤颤；高血压病3级(很高危)。
实验室检查
血常规：白细胞10.8×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板278×109/L。尿常规：蛋白质(＋)，白细胞(＋)，镜检：红细胞80～100个/HP，白细胞0～2个/HP。24 h尿蛋白定量0.99 g。血生化：白蛋白37.8 g/L，血肌酐199.9 μmol/L，尿素16.69 mmol/L，IgA 4.56 g/L，凝血功能：凝血酶原时间(PT)12.3 s，凝血酶原时间比值(PTR)1.22，凝血酶原活动度(PA)75%，INR 1.21，活化部分凝血活酶时间(APTT)28.9 s，D-二聚体(D-dimer)0.1 mg/L，B超：右肾13.2 cm×5.3 cm×4.3 cm，实质厚度1.8 cm；左肾13.1 cm×5.6 cm×4.6 cm，实质厚度1.6 cm。双肾体积增大，结构欠清晰。自身抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗肾小球基底膜抗体(抗GBM抗体)、感筛八项、血、尿免疫固定电泳均为阴性，肿瘤标志物正常。肾动脉、肾静脉彩超、膀胱、输尿管CT未见明显异常。
予停用华法林，低分子肝素5 000 U，1次/d皮下注射抗凝，INR降至正常，未再出现肉眼血尿。为明确诊断行B超引导下肾穿刺活检术，病理示：局灶增生性肾病">IgA肾病伴急性肾小管损伤。结合患者的临床特点，考虑华法林相关性肾病诊断明确，予水化、利尿、碱化尿液等治疗，口服拜阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d抗血小板凝聚，未再出现肉眼血尿，监测血肌酐水平逐渐下降。2015年9月17日复查：血肌酐81 μmol/L，病情平稳。最终诊断：急性肾损伤，华法林相关性肾病，局灶增生性IgA肾病；心律失常，心房纤颤，心功能1级，高血压病3级(很高危)。
讨论
华法林相关性肾病(WRN)，是指在应用华法林的过程中，出现INR>3合并急性肾损伤(AKI)的疾病。肾脏病理显示肾小球出血、红细胞管型堵塞肾小管时，可以诊断为WRN。高危因素首先是华法林或其他抗凝药物导致的中、重度凝血障碍，尤其是INR>3，其次是慢性肾脏病(CKD)。此外，糖尿病、高血压、心血管疾病、肾小球肾炎，尤其是肾病综合征也可能是危险因素之一。AKI多发生于应用华法林后的8周内，多伴INR的异常升高。并非所有的WRN患者都出现血尿，可能因为血尿是一过性的，也可能在患者开始注意临床症状时，发生红细胞管型堵塞或者急性肾小管损伤所致的肾小球出血已经停止。患者可以出现不同程度的蛋白尿，影像学无特征性改变，肾脏超声一般正常。
WRN发病机制目前尚不十分清楚。可能机制为：华法林可导致肾小球出血，进而形成红细胞管型阻塞肾小管；华法林也可干扰生长停滞基因6的活性，影响肾小球系膜细胞，进而改变肾小球的血流动力学，加重潜在的肾小球疾病。
本例患者发病前存在应用华法林的病史，临床主要表现为INR升高(最高达5.4)和AKI，肾脏病理(图1, 图2, 图3, 图4)可见红细胞管型堵塞肾小管；远端小管上皮细胞内存在含铁血黄素颗粒沉积，符合WRN的诊断。但仍需与其他疾病鉴别：(1)IgA肾病(IgAN)，IgAN多于感染后出现，可出现红细胞管型导致AKI。本例患者经肾活检证实存在IgAN，但既往尿检异常多年，无肉眼血尿发作；本次肉眼血尿发作前无典型前驱感染病史，且出现于应用华法林，INR异常之后，因此考虑肉眼血尿为华法林所致的肾脏损伤，而非IgAN所致。(2)肾动脉栓塞，该病起病急骤，可出现血尿、AKI，多伴有腰痛、血压升高，乳酸脱氢酶升高等表现。本患者存在心房颤动，临床表现为血尿、AKI，应警惕有无房颤所致血栓，进而脱落导致肾动脉栓塞的可能。但患者长期使用华法林抗凝，且无典型临床表现，故可基本除外。(3)泌尿系统肿瘤，本例患者为老年女性，出现AKI合并间歇性、无痛性、全程肉眼血尿，应警惕此病导致的梗阻性肾病。此患者泌尿系统CT未见占位性病变，予除外。
图1 患者肾脏病理可见红细胞管型(箭头，Masson染色×100)；图2 远端小管上皮细胞内存在含铁血黄素颗粒(箭头)沉积(HE×200)；图3 肾小管多灶状刷毛缘脱落，灶状萎缩(PASM＋Masson染色×100)；图4 电镜下红细胞管型(箭头，×10 000)
然而，本病例存在特殊性，患者口服小剂量华法林(2.25 mg/d)时即出现INR明显上升(3.07～5.40)，提示我们应排查影响华法林药效的因素：(1)食物：华法林是维生素K拮抗剂(VKAs)，用于抗凝时应注意维生素K的摄入量。患者在最初应用华法林的3个月中，每日食用葡萄柚半个(约0.5 kg)。葡萄柚汁的维生素K含量很低，然而华法林在肝脏通过肝细胞色素P450(CYP450)代谢，葡萄柚可能会与其竞争，导致华法林代谢减少，有效药物浓度增高，故可能导致患者对华法林敏感。已嘱咐患者改善饮食习惯，正常饮食。(2)药物：多种药物均可与VKAs发生相互作用，影响药效。例如阿司匹林、非甾体抗炎药、抗生素等，此患者在首次出现肉眼血尿时，因在当地诊断为"尿路感染"而应用了"头孢类抗生素" ，头孢菌素能减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成，增强华法林的抗凝作用，然而此患者应用后血尿消失，考虑应用时间短，并未增强华法林的药效。(3)基因遗传因素：影响华法林药效敏感性的主要基因是维生素K环氧化物还原酶亚型1(VKORC1)和肝细胞色素P450 2C9同工酶(CYP2C9)，该患者的华法林相关基因检测结果为：CYP2C9 *1/*1(＋)，CYP2C9 *1/*2(－)，CYP2C9 *1/*3(－)，CYP2C9 *2/*2(－)，CYP2C9 *3/*3(－)，VKORC1-1639GG(－)，VKORC1-1639GA(－)，VKORC1-1639AA(＋)。CYP2C9 *1/*1、VKORC1-1639AA这两种基因型在中国人群中的分布分别是91.0%、83.7%[7]，均为最常见类型，故基因因素所致华法林高敏感性可能性小。(4)肾功能：研究提示，肾功能严重受损的患者所需的华法林剂量更小，且更不易将INR控制在理想范围，经常发生过度抗凝(INR>4)，出血事件的发生率更高。患者既往血肌酐水平为68.9 μmol/L，当INR由1.68升至3.07时，未定期检测血肌酐水平，因此可能在造成肾损伤后未及时减量药物，从而导致病情加重。(5)其他：服药依从性、肝功能、心功能、吸烟和饮酒、高代谢状态等，本患者无相关危险因素。
WRN治疗缺乏前瞻性的循证医学证据，目前仍在研究中。从临床经验来看，迅速纠正凝血功能障碍可以减轻肾小球出血导致的急、慢性肾损伤，所以应在密切监测凝血指标和肾功能的情况下，结合患者的临床表现采取相应的措施，必要时将华法林减量或停用，除此之外，应给予对症支持治疗。此患者的治疗包括：停用华法林，碱化、水化尿液、利尿等对症支持治疗，患者肉眼血尿消失，5个月后肾功能逐渐恢复。
WRN患者的预后通常不佳，1年、5年存活率，较无WRN的患者均有下降([81.1%和68.9%]，[73%和58%])。INR>3时，WRN患者的存活率显著降低，死亡率在1周内最高，然后降低，6个月后同无WRN的患者无明显差别。且近年有研究发现，WRN导致的AKI可能导致CKD，或者加重先前存在的CKD。此患者肾功能已恢复，但存在CKD的基础，但仍应密切监测肾功能、尿常规、尿蛋白量变化。
WRN在临床较少见，容易被漏诊、误诊。对于应用华法林等抗凝剂的患者，出现伴随INR升高的AKI，无论是否出现血尿，都应考虑WRN。对于此类患者，必要时需停用华法林，根据患者的具体情况，确定其他可替代的抗凝方案，并积极排查影响华法林药效的因素，纠正患者的凝血功能障碍。必要时创造条件行肾穿刺活检，有助于诊断。早诊断并及时治疗有助于改善患者的预后。
诊断难点：
◆ WRN并非常见病、多发病，故作为临床表现肉眼血尿的鉴别诊断，容易被忽视、漏诊，对常规应用华法林的患者，出现INR异常升高、AKI时，应考虑WRN。
◆ 本例患者的肾脏病理合并IgA肾病增加了WRN的诊断难度。
◆ WRN患者多存在凝血功能异常，需合理选择肾活检的时机，否则增加出血的风险。
学习要点：
◆ 治疗WRN前，应排查影响华法林药效的因素。
◆ CKD患者发生WRN的概率较非CKD患者偏高，故对于应用华法林等抗凝剂的CKD患者，应密切监测凝血指标，预防WRN。
◆ WRN预后差，导致的AKI可能引起CKD或加重原有的CKD，故本例患者即使目前肾功能恢复，也需长期随访观察。
