非经典型先天性肾上腺皮质增生症：细胞色素P450氧化...-5
诊断
细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）
方案
1. 强的松2.5mg qd
2. 试管婴儿生殖技术
CAH：PORD
细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）是CAH中较为少见的一类。细胞色素P450氧化还原酶（POR）是一种膜结合的黄素蛋白，在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）到P450酶的电子传递中起核心作用。POR在P450c17的17,20-裂解酶反应中起关键作用，它与所有57种微粒体P450酶相互作用，包括P450c21(21-羟化酶)和P450c19(芳香化酶)，以及许多其他参与肝脏药物代谢的酶。
P450氧化还原酶(POR)在电子传递到微粒体(Ⅱ型)P450酶过程中的作用
注：NADPH与POR相互作用，结合于内质网，向FAD传递一对电子，电荷变化导致构象改变，这使电子从FAD传递到FMN。经过进一步的重排，FMN结构域可以与P450酶的氧化还原反应结合位点(例如P450c17，P450c21，P450c19)相互作用，将电子转移到P450酶的有活性血红素辅基，使底物被催化。POR与P450酶的相互作用是通过POR的FMN结构域表面带负电荷的酸性残基和P450酶氧化还原反应结合位点上带正电荷的碱性残基来协调的。在人类P450c17中，细胞色素b5的变构作用和P450c17的丝氨酸磷酸化促进了这种相互作用。NADPH，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黄素单核苷酸。
在描述了几例明显的17-羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17）和21-羟化酶（CYP21）联合缺陷的患者后，POR在人类类固醇合成中的潜在作用浮出水面。这些患者不仅表现为生殖器模糊和异常的联合类固醇生成缺陷，而且还表现为不同程度的类Antley-Bixler综合征（ABS）样骨畸形。ABS是一种罕见的颅缝早闭综合征，表现为颅缝早闭、围生期桡肱骨骨缝融合，特征性面部容貌和骨骼畸形，如面中部发育不良、短头、前额突出、后鼻孔狭窄、多发性关节挛缩、心脏畸形、马凡综合征、内脏异常以泌尿生殖窦更为显著，如肛门、阴道闭锁等。
POR基因位于染色体7q11.2上，由15个外显子组成，全长32.9kb，编码680个氨基酸的蛋白质。目前已报道的POR基因突变达上百种，涉及错义、移码和剪接位点突变等，但该基因突变位点分散、无明显热点。A287P是高加索人中最常见的突变，而R457H是日本人群中最常见的突变。所有患者都携带POR突变，它们要么部分失活，要么在主要功能缺失突变的情况下，仅在复合杂合状态下表现出来。功能完全丧失的纯合子突变很可能是不可行的--这一观点得到了小鼠模型中POR基因完全缺失不可行的支持。
第一例隐性遗传的人类POR突变是在2004年被描述的，并且已经在患者中描述了广泛的表型。在谱的最严重的一端是由于明显的CYP17和CYP21联合缺陷而导致的模糊的外生殖器，伴或不伴ABS样畸形。POR的轻度缺陷也见于表型类似于PCOS的女性和患有轻度性腺功能不全的男性，有时伴有轻微的骨骼特征。成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的激活突变也被报道与ABS有关，但这些患者没有模棱两可的生殖器或类固醇生成缺陷。POR缺陷症的总体发病率尚未确定。然而，在疾病的分子病因初步描述后的短时间内，有很多的POR缺陷症病例被报道。
大多数POR缺陷症患者电解质和糖皮质激素功能正常。皮质醇缺乏可能存在，基础糖皮质激素分泌水平正常或偏低，但对ACTH刺激的反应降低，在应激状态下合成不足，甚至诱发肾上腺危象，因此需要糖皮质激素替代治疗。部分患者由于17-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，盐皮质激素增多，可表现为轻度高血压。血清17-OHP浓度通常升高，对ACTH刺激的反应可变，性类固醇水平往往较低。在46，XY和46，XX个体中，POR缺陷症都可能与外生殖器难以辨认有关。46，XY男性由于胎儿间质细胞类固醇合成过程中17,20-裂解酶活性紊乱而发生雄激素不足。46，XX婴儿的部分雄激素化更为普遍，可能是芳香化酶活性紊乱的结果，因为POR是芳香化酶的电子供体，而芳香化酶缺乏症会导致发育中的46，XX胎儿的产前雄激素化。作为替代或补充，在某些物种中已经描述了雄激素生物合成的“后门”途径，例如尤金袋鼠（tammar wallaby）。
DHT合成的经典途径与后门途径
CYP21A2活性下降可导致17-OHP在胎儿体内累积并通过“后门途径”【胎儿在母体中时可通过5α-还原酶1将17-OHP转化为17羟-二氢孕酮并进一步生成雄酮、二氢雄酮，最后转化为最具生物活性的雄激素双氢睾酮，而由于该途径不属于传统的雄激素生成途径，因此被称为"后门途径"；胎儿出生后5α-还原酶1转化为5α-还原酶2，"后门途径"关闭。】转化为有活性的二氢睾酮。同时CYP19A1活性下降可导致雄激素向雌激素转化过程受阻，染色体为46，XX的胎儿出生时可有阴蒂肥大、阴唇融合、小阴茎、尿道下裂等外生殖器畸形表现，同时过量的雄激素还可使母体出现雄性化表现，如痤疮、多毛等，但会在产后迅速好转。此外，在胎儿出生后，由于"后门途径"被关闭、只留下经典雄激素生成途径，因此其血清雄激素水平会恢复正常或处于偏低水平，女性患儿阴蒂不再增大。与其他类型CAH相比，PORD患者可见两性外生殖器畸形，其中女孩出现明显的外生殖器男性化表明出生前雄激素过多，而男孩可能表现为男性化不足且程度不一（从交界性小阴茎到严重的会阴、阴囊下裂均可能发生）。
在这个后门途径模型系统中，17-OHP可以在不经过雄烯二酮或睾酮作为中间体的情况下转化为DHT，这可以解释胎儿男性化但出生后性激素缺乏的悖论。新出现的数据表明，这一途径也可能在人类发育过程中发挥作用。POR缺陷症儿童的青春期可能是不同的，尤其是女孩的青春期延迟或紊乱。任何有骨骼特征和尿道下裂(46，XY)、阴蒂增大(46，XX)或青春期未进展的儿童都应考虑这种诊断。
既往很少有患者被描述有貌似17-羟化酶和21-羟化酶联合缺陷的生化证据。尿气相色谱/质谱分析显示一种典型的模式，包括孕烯醇酮和孕酮代谢物增加，皮质酮代谢物轻微增加，孕三醇酮排泄量增加，雄激素代谢物减少。怀孕时受影响孩子的母亲血清雌三醇水平较低，且有特征性的尿液类固醇特征，因此可以进行产前生化诊断。仅对血清类固醇进行有限分析可能会导致误诊。17,20-裂解酶活性受损导致雄激素合成不足，受影响的男孩通常出生时男性化不足。大多数受影响的女孩出生时都有男性化的生殖器。因此，患者可以表现为46，XY或46，XX DSD，或者男女外生殖器适当发育。出生后，男性化没有进展，循环中的雄激素浓度通常很低。一些母亲在怀着受影响的孩子怀孕中期出现男性化迹象，这通常在出生后不久就会消失，进一步表明宫内雄激素过多。
PORD患者成年后主要表现为性激素合成障碍，并以青春期发育延迟为主要特征。男性患者可表现为小睾丸，女性患者表现为月经不规则、卵巢囊肿、不孕等，临床上需与PCOS、21-OHD进行鉴别。本例患者因不孕就诊，既往有“卵巢囊肿”手术史。PORD患者卵巢囊肿原因主要分为以下两个方面：①雌激素缺乏导致促卵泡激素及黄体生成素分泌增加，继而刺激卵巢增生；②POR缺乏引起羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1）活性下降并导致促减数分裂甾醇减少，继而造成卵母细胞减数分裂及成熟障碍。
在CAH的数种亚型中，仅PORD会出现骨骼畸形，包括面中部发育不全、颅缝融合和围生期桡肱骨骨缝融合，在某些情况下符合ABS的标准。目前，PORD导致骨骼畸形的具体机制尚不完全明确，可能与如下机制有关：PORD导致胆固醇生物合成受损尤其是依赖POR的CYP51A1活性受损、胆固醇减少、软骨细胞中Hedge-hog（Hh）表达降低，而Hh信号通路对胚胎发育（生长、形态发生）和骨形成过程的调节具有重要作用。PURSLEY等研究表明，妊娠期接受氟康唑（一种已知的CYP51A1抑制剂）治疗的孕妇所娩出的婴幼儿表现为ABS样骨骼畸形。本例患者无骨骼畸形表现，提示不同类型的POR基因突变对相关酶活性的影响可能存在差异，而POR基因突变类型与临床表型间的关系尚需进一步研究。需要指出的是，PORD患者可能会在新生儿筛查或基线生化检查中因血清17-OHP水平升高而被发现，有时也会因CYP21A2基因突变而被误诊为21-羟化酶缺陷症。
综上所述，PORD属常染色体隐性遗传疾病，POR基因的复杂突变谱导致PORD患者的临床表现多种多样，易隐藏在PCOS、痤疮、多毛、月经紊乱、不孕不育等常见疾病中，进而导致误诊。临床上若发现青春期女性月经紊乱或闭经、伴雄激素升高、伴或不伴特征性骨骼畸形，应考虑CAH的可能性并与PCOS、21-羟化酶缺陷症进行鉴别、积极完善相关检查，而高度疑似PORD患者应进行基因检测以明确诊断，进而达到早期诊断、规范治疗、优生优育的目的。
10%-30%的CAH育龄女性有不孕的困扰，无排卵是CAH女性不孕的主要原因。增多的肾上腺雄激素会抑制卵泡的发生，扰乱正常的促性腺激素分泌模式，此外，肾上腺来源的的孕激素也可干扰正常的月经周期、导致宫颈粘液异常影响精子穿透和子宫内膜萎缩影响胚胎植入。
该例患者以“单纯”不孕为主要表现，最终确诊为CAH的少见类型—PORD，患者没有高雄血症和高雄表现、没有皮质醇和盐皮质激素缺乏。但是回顾性看来，患者平素时有乏力及血压偏低、有反复白细胞减少史，饮食喜偏咸，喝白开水多后有不适感，小时几次因情绪波动晕倒，这些不特异的表现其实提示潜在的肾上腺皮质功能不全，意味着在应激状态下肾上腺皮质激素分泌不足，彼时需要短期糖皮质激素替代。
当然，由ACTH刺激试验来证实更好。另外，患者哥哥死于肝病，是因为肝炎还是与POR基因突变致CYP450酶活性下降有关已不可知，毕竟CYP家族是最重要的药物/毒物代谢酶，而肝脏是其主要表达器官。
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