细胞色素P450氧化还原酶缺陷症IVF-ET助孕成功病例分析
一、病例资料
患者，女，３６岁。以“婚后７年未避孕未孕”来我 院就诊。１２岁月经初潮，曾出现闭经４～５年，当地间 断给予人工周期治疗。近年月经周期２４～３５ｄ，经期 ３～５ｄ，经 量 少，无 痛 经。２０１２年 结 婚，婚 后 夫 妻 同 居，性生活正常。２０１７年于外院监测排卵１周期，发 现卵泡可自然发育成熟且多卵泡发育，但未排卵均形 成黄素囊肿。２０１８年因排卵障碍来我院生殖中心要 求行ＩＶＦ助孕。查体：身高１６３ｃｍ，体重５２ｋｇ，智力 发育正常，全身查体以及妇科检查未见异常，无痤疮、 多毛以及骨骼畸形等，否认阑尾炎、盆腔炎、结核病 史，否认其他手术史等。我院阴道 Ｂ超提示双侧卵 巢基础窦卵泡数共４个，且双侧卵巢可见多发黄素 囊肿。月经第２天性激素结果：ＦＳＨ９．１５Ｕ／Ｌ，ＬＨ １０．２６Ｕ／Ｌ，Ｅ２２３０．１１ｐｍｏｌ／Ｌ，Ｐ１３１．４９ｎｍｏｌ／Ｌ， Ｔ０．６６ｎｍｏｌ／Ｌ，ＰＲＬ２７８．５７ｎｍｏｌ／Ｌ。因孕酮高，于 专科医院内分泌科就诊，检查结果见表１。基因检测 结果显示：细胞色素 Ｐ４５０氧化还原酶（ＰＯＲ）基因发 现复合杂合突变：ｐ．Ｙ６０７Ｃ／ｐ．Ｒ２２３Ｘ。最终诊断为细 胞色素 Ｐ４５０ 氧 化 还 原 酶 缺 陷 症（ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＰＯＲＤ）［１］。给 予 地 塞 米 松 口服１／３片，每日１次，１月后复查基础孕酮值正常。
２０１８年７月开始接受常规ＩＶＦ－ＥＴ 助孕治疗。 第１周期拮抗剂方案促排，获卵４枚，配成２枚可移 植卵裂期胚 胎（３／７，３／７），冷 冻 保 存。２０１８年９月 第２周期，拮抗剂方案促排，获卵７枚，正 常 受 精７ 枚，培养成囊胚６枚（４ＢＢ，４ＢＢ，４ＢＣ，４ＢＣ，４ＢＣ， ３ＣＣ），再次冷冻保存。２０１８年１２月行人工周期准 备内膜，冻融周期移植１枚囊胚（４ＢＢ）后妊娠，治疗 期间地塞米松一直服用。孕３月后复查激素提示： Ｐ９０．５０ｎｍｏｌ／Ｌ，睾酮＜０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ，血清皮质醇１２．１４ｎｍｏｌ／Ｌ，２４ｈ尿游离皮质醇１４．２５ｎｍｏｌ／２４ｈ， 促肾上 腺 皮 质 激 素 ０．３９ｐｍｏｌ／Ｌ。遂 停 用 地 塞 米 松。于２０１９年９月足月顺产１女婴，体重２６６０ｇ， Ａｐｇａｒ评分９－９－１０。目前随访新生儿体检未发现异常。
二、讨论
细胞色素 Ｐ４５０氧 化 还 原 酶 缺 陷 症（ＰＯＲＤ）为 常染色体隐性遗传病，是先天性肾上腺皮质增生症 （Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＣＡＨ）的一种罕 见类型，目前共有１３０余名病例被报道。本病例患者 突变位点Ｒ２２３Ｘ和 Ｙ６０７Ｃ，由孙首悦团队首次报道［１］。 ＰＯＲ为 Ｐ４５０酶的唯一电子供体，同时 为 某 些 蛋白质和小分子提供电子，这些蛋白质和小分子参 与生物合成、胆固醇代谢、性激素代谢、药物和毒素 代谢等多种生物活动［２］。２００４年首次发现 ＰＯＲ 基 因突变 会 导 致 Ｐ４５０ 酶 （２１－羟 化 酶、１７α 羟 化 酶 及 １７，２０裂解酶等）的活性降低，从而引起 ＣＡＨ，目前 报道的约１１０余种 ＰＯＲ基因突变中７５种以上为致 病性突变，不同的突变类型会引起不同程度的 ＰＯＲ 酶损失［３－４］。因此，ＰＯＲＤ临床表现形式多样，从无明 显临床表现或仅月经紊乱到严重的两性畸形和骨骼 畸形，甚至危及胎儿生命。由于ＰＯＲＤ的表型异质性 与基因突变类型没有直接相关性，临床上容易出现漏 诊或者延迟诊断等情况［５］。本例患者查体未见特殊， 但曾间断出现闭经，且近年来月经不规律，Ｂ超提示 双侧卵巢囊肿，抽血化验主要提示高孕酮，低雄激素。 既往文献提示当卵泡期１７羟孕酮大于６．０４ｎｍｏｌ／Ｌ 则患者可能患有非典型肾上腺皮质增生［６］，本例患者 １７羟孕酮为８．８８ｎｍｏｌ／Ｌ，肾上腺 ＣＴ则提示左侧肾 上腺内肢稍增粗，但并未确诊ＣＡＨ。 ＰＯＲＤ患者皮质醇生成减少以及雄激素减低可 能是导致患者双侧卵巢多发囊肿的原因［７］。虽然本 例患者皮质醇节律正常，但仍有卵巢反复的囊肿形 成。内分泌科给予口服地塞米松，增加对下丘脑及垂 体的负反馈，减轻对促肾上腺皮质激素释放激素及促 肾上腺皮质激素的刺激，从而降低孕酮的累积［８］。另 外，此疾病为常染色体隐性遗传病，需要夫妻双方同 时检测，同时行遗传咨询，来判断子代患病机率。但 考虑本病例患者突变位点 Ｒ２２３Ｘ和 Ｙ６０７Ｃ为国内首 次报道［１］，发病率极低，患者夫妇反复了解常染色体 隐性遗传病遗传特点，男方拒绝做进一步的基因检 测，要求直接ＩＶＦ助孕，与患者夫妻充分沟通后行常 规ＩＶＦ助孕。第１周期促排前给予 ＨＣＧ促排卵，但 由于该周期当日有卵巢囊肿，最终结果不佳。第２周 期给予黄 体 酮 人 工 周 期１周 期 预 处 理 后，月 经 第２ 天，阴道Ｂ超未见卵巢囊肿，遂开始拮抗剂方案促排 卵，获卵数较前次增多，胚胎也增多，最终选择高质量 囊胚移植后成功妊娠并活产。既往也有轻度 ＰＯＲＤ 患者接受ＩＶＦ助孕活产的报道，该报道中患者基础孕 酮值正常，在超促排过程中发生孕酮值升高的情况， 最后通过人工周期准备内膜后成功妊娠［９］。本文患 者基础孕酮升高，且双侧卵巢反复出现黄素囊肿，口 服地塞米松降低孕激素水平，促排卵前给予恰当预处 理改善囊肿情况，成为成功妊娠的关键因素。
综上 所 述，本 例 ＰＯＲＤ 患者助孕过程提示我 们，高孕酮可能影响卵母细胞的发育以及排卵过程， 导致双侧卵巢囊肿形成，但并不影响卵母细胞的质 量。因此给予地塞米松纠正孕酮后，通过ＩＶＦ助孕 可以获得活产。对于该类患者，在临床遗传咨询过 程中，应提醒或建议患者妊娠中期及时行产前诊断。
参考文献略。
-
企业风采
-
项目成果
