CXCR2表达/活性的缺失在黑色素肿瘤的关键机制
趋化因子及其受体已被证明在调节肿瘤的生长、进展、转移和对免疫治疗的反应中发挥重要作用。尽管趋化因子最初被认为是用于引导白细胞迁移的趋化剂,但越来越多的证据表明,它们可以调节更广泛的细胞类型中的其他功能,包括癌细胞。
近日,来自美国TVHS退伍军人事务部的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CXCR2 expression during melanoma tumorigenesis controls transcriptional programs that facilitate tumor growth”的文章,该研究提供了新的机制洞察力,揭示了黑色素瘤肿瘤前体细胞中CXCR2表达/活性的缺失如何导致肿瘤负担的减轻和抗肿瘤免疫微环境的创建。这种机制导致肿瘤抑制转录因子Tfcp2l1的表达增加,同时涉及生长调节、肿瘤抑制、干性、分化和免疫调节的基因的表达发生变化。这些基因表达的变化与包括AKT和mTOR在内的关键生长调节通路的激活减少相一致。
虽然已知CXCR2趋化因子受体在肿瘤生长和治疗反应中发挥关键作用,但在诱导肿瘤形成过程中CXCR2在肿瘤前体细胞中的表达之间尚未建立直接联系。
为了研究CXCR2在黑色素瘤发生中的作用,研究者建立了他莫昔芬诱导的酪氨酸酶启动子驱动的BRAFV600E/PTEN-/-/CXCR2-/-和NRASQ61R/INK4a-/-/CXCR2-/-黑色素瘤模型。此外,还研究了CXCR1/CXCR2拮抗剂SX682对BRAFV600E/Pten-/-和NRASQ61R/INK4a-/-小鼠及黑色素瘤细胞系的作用。
研究者使用RNAseq、mMCP计数器、ChIPseq和qRT-PCR、流式细胞术和反向磷酸蛋白分析(RPPA)来探索CXCR2影响这些小鼠模型中黑色素瘤发生的潜在机制。
在黑色素瘤诱导过程中,CXCR2的基因缺失或CXCR1/CXCR2的药物抑制导致了基因表达的关键变化,从而降低了肿瘤的发病率/生长,并提高了抗肿瘤免疫。有趣的是,在CXCR2消融后,关键的肿瘤抑制转录因子Tfcp2l1是在这三个不同的黑色素瘤模型中唯一显著诱导的log2倍变化大于2的基因。
本数据支持将CXCR1/CXCR2拮抗剂与黑色素瘤患者的免疫治疗相结合。与这一概念一致,我们已经证明了CXCR2的拮抗作用上调了PD-L1的表达,并增强了黑色素瘤细胞对抗PD-1的反应。
此外,CXCR1/CXCR2拮抗剂联合抗PD-1目前正在进行治疗黑色素瘤的临床试验(NCT03161431)。展望未来,确定最有可能对这种联合疗法有反应的患者亚群并制定最大反应方案将是至关重要的。
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