一例多西他赛可引起罕见体液潴留病例分析
病情简介：
患者女性，34岁，因无明显诱因出现活动后胸闷、气喘，并无意中发现右侧锁骨上包块，2013年7月于肿瘤内科就诊。
诊疗时间轴：
2013年7月3日：PET-CT检查示右肺中叶结节影，18F-脱氧葡萄糖摄取增高，考虑恶性肿瘤如原发性肺癌可能大；右下颈部、右锁骨上窝、右肺门区及纵隔区多发大小不等淋巴结，18F-脱氧葡萄糖摄取增高，考虑多发淋巴结转移。
2013年7月3日：心脏彩超未见明确心包积液。
2013年7月10日：右锁骨上淋巴结活检病理示转移性腺癌。入院诊断为右肺腺癌ⅢB期。
2013 年7月10日至 2013年9月24日：“紫杉醇＋卡铂”方案化疗4个周期，病情稳定，但逐渐出现少量右侧胸腔积液、心包积液。
2014年3月14日：心脏彩超示如图A所示心包略厚伴少量心包积液，心尖处最深约0.8cm（光标划中本行显示超声结果）。
2014年4月16日：复查CT示右肺中叶病灶较前增大，两侧腋下、右锁骨上窝、右肺门及多发淋巴结较前增大；肝内多发低密度病灶，考虑转移瘤；少量心包积液同前。
2014年4月17日：左侧额叶多发高信号，考虑转移瘤，评价病情进展。
2014年4月24日：单药多西他赛化疗1个周期：多西他赛128mg，VD，d1。用药前后予地塞米松口服治疗（8mg，2/日），共3天。
2014年4月25日：晚间无明显诱因出现乏力、恶心、呕吐。
2014年4月26日：查血生化示胆红素升高2级（47.3μmol/L）、谷丙转氨酶升高2级（170U/L），予胃复安止吐和异甘草酸镁注射液保肝等对症治疗。
2014年4月27日：上午开始出现胸闷2级，无明显心律失常、心音遥远。血压99-107mmHg/70-78mmHg，血氧饱和度96%-100%，心率90-120次/分。心电图检查示：窦性心动过速、低电压趋势。予中心吸氧、速尿静推等治疗后症状缓解不明显。
2014年4月28日：胸闷症状加重至3级，查体发现心音明显减弱、双下肢水肿1度。床边B超检查如图B所示心包大量积液，心尖部3.8cm（光标划中本行显示超声结果）。立即停止静脉输液、加强利尿，建议患者行心包穿刺抽液，被患者家属坚决拒绝并要求出院，随访得知当天死亡。
提问：该患者何时出现心包积液？
讨论
多西他赛是紫杉类抗肿瘤药，目前临床上广泛用于多种中晚期恶性肿瘤的治疗。体液潴留是多西他赛的一种常见不良反应，多以外周水肿为主，也有部分病例表现为胸腔积液、心包积液、腹水等浆膜腔积液，但临床少见。
多西他赛所致体液潴留的发生率不高，有以下特点：
（1）以外周水肿和体重增加为常见，也有少数个案报道患者在应用多西他赛后出现胸腔、腹腔、心包积液或多浆膜腔积液，但发生率极低；
（2）具有可逆性，预后较好；
（3）多疗程用药、累积剂量达400-500mg/m2以上时常见，停药后可消失；
（4）糖皮质激素可降低水肿的发生率或使其缓解。
目前多西他赛引起水钠潴留的机制尚不明确，一般认为与多西他赛所致血管通透性增加有关。药物说明书中推荐使用糖皮质激素来预防该不良反应，一般建议在使用多西他赛前一天开始口服地塞米松治疗，剂量为每天16mg，连用4-5天。
既往有关多西他赛所致钠水潴留的散发病例报告的水肿、积液等症状大多于多西他赛用药2-4个周期且累积剂量达到一定程度后出现，表现为外周水肿，而浆膜腔积液尤其是心包积液的报告例数极少。据现有研究报道，浆膜腔积液多发生在外周组织水肿之后或与外周水肿同时发生，也有少数患者同时发生胸、腹腔及心包等多浆膜腔积液。
本例患者为肺腺癌Ⅳ期、多发肝、脑、淋巴结转移，二线应用单药多西他赛方案化疗，治疗前即有少量心包积液，但CT检查未见明确心包侵犯征象，且积液量少、患者无不适症状、无需特殊处理。本例患者仅接受了一次常规剂量的多西他赛治疗，而且在应用多西他赛治疗前也给予规范、足量的糖皮质激素预处理，但患者在用药2天后即出现了大量的心包积液并因心包填塞而死亡，结合病史及临床诊疗经过、考虑心包积液的发生为多西他赛所致。
该病例提示多西他赛引起浆膜腔积液的机制可能与其引起周围组织水肿的机制不同，首次用药的患者也可能出现急性、大量的浆膜腔积液，常规激素治疗不能预防急性浆膜腔积液的发生。
另外值得一提的是，虽然患者心包积液量迅速增加、但临床症状不典型，回顾病史后发现患者首先出现的恶心、呕吐、转氨酶升高及胆红素升高可能是心包积液增多合并肝脏
淤血的症状，但这些症状与化疗药物所致的消化道反应及肝功能损伤很类似，从而干扰了诊断。
从该病例我们推测，多西他赛有诱发急性大量心包积液的可能，其发病与药物累积剂量无关，且初期临床症状不典型，临床上需加强观察，对于用药后出现胸闷、气喘等症状的患者，需考虑到发生急性大量浆膜腔积液的可能，并及时进行相关检查以明确诊断。另外，血管通透性增加可能不是多西他赛引起浆膜腔积液的唯一机制，对此仍有待进一步的研究。
