凝血因子替代疗法下血友病A患者行THA病例报告
血友病A是一种以X染色体上凝血因子基因突变导致凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏为特征的凝血机制障碍性隐性遗传性疾病。男性甲型血友病的发病率为0.2%。血友病A患者股骨头损伤后常因出血造成慢性髋关节炎最终导致股骨头坏死。由于血友病患者的特殊性，如肌肉萎缩、韧带及关节囊的挛缩、活动度差、骨性畸形、缺损、骨质疏松等，行全髋关节置换术(T H A)的风险或出现并发症的可能也高于非血友病患者团。
血友病一度成为人工关节置换术的绝对禁忌证，1966年人凝血因子替代产品的问世使血友病患者行人工关节置换成为可能。目前对血友病患者全膝关节置换术(TKA)经验报道较多，然而相对于TKA,THA治疗重度髋关节血友病关节炎(HA)的文献及病例数较少。只有通过多科联合制定手术方案，在围手术期规范且充足的Ⅷ因子替代治疗才能安全度过手术难关。现将山西医科大学第二医院1例血友病A患者行右髋人工全髋关节置换术经过报告如下。
临床资料
一般资料 患者男性，56岁，因“右髋关节疼痛3年加重两月”于2016年12月19日入院。2013年工作时不慎撞伤右髋关节，当时就诊于昔阳县人民医院行X线片示右股骨头骨折，当时未予特殊治疗，此后右髋关节疼痛持续存在，两年前疼痛加重，就诊于阳泉市矿务局医院行X线片示右股骨头坏死，当时患者未予治疗，两月前疼痛加剧，患者就诊于山西医科大学第二医院门诊诊断为右股骨头坏死。7年前患者干活撞伤腹部，7日后出现腹部疼痛症状，于当地医院检查发现腹腔血肿，并予手术治疗，2013年于阳泉市矿务局医院诊断为甲型血友病，患者一直未予治疗。
患者一兄长频繁出现鼻纽，后因脑出血死亡。入院后查体:生命体征正常，心肺未见异常，肝、脾肋下未触及。右侧大腿肌肉较健侧明显萎缩，大腿周径较对侧短约2 CM，右髋部无明显肿胀，右侧腹股沟中点压痛阳性，4字试验阳性，托马斯征阳性，右髋关节屈曲0º- 80º，后伸0 º，外展30 º，内收0 º，内旋10 º，外旋20 º，右下肢较对侧短缩约0.5 CM。余肢体未见明显异常。入院后实验室检查:凝血酶原时间(PT)值正常范围内，活化部分凝血活酶时间(APTT)值45.6 s,凝血因子Ⅷ(FⅧ)因子19.9%,FⅧ抑制物阴性。血常规、血生化、大小便常规均在正常范围内。血型O型,Rh阳性。X线片示右股骨头坏死(见图1)。
手术方式 入院后与血液科及麻醉科会诊，诊断为右股骨头坏死，血友病A。由于血友病患者椎管内麻醉及留置导尿容易出现椎管内出血、巨大血肿和泌尿道出血，进而造成神经、尿道损伤，因此该患者宜采用全身麻醉且避免导尿术。手术目的是缓解患者髋关节疼痛，恢复正常活动功能，手术方式为在凝血因子Ⅷ替代疗法下行右髋人工全髋关节置换术。
术前准备 除常规骨关节外科术前准备外，术前还需进行FⅧ预试验，静脉注射重组凝血因子Ⅷ1 000 IU后，再次复查凝血实验及FⅧ活性，ATPP值为30.5 s, FⅧ活性为56.7%，结果表明FⅧ替代疗法能到达预期活性。
手术过程 全麻成功后，患者取左侧卧位，常规消毒铺单。取右髋关节后外侧入路，切口长约15 CM，切开皮肤、皮下组织及深筋膜，纵行切开阔筋膜张肌，劈开臀大肌，于大转子附着部切断短外旋肌群，显露并切开关节囊，可见髋臼周边大量炎性组织，钻连严重，盂唇周边有大量骨赘形成。右下肢屈曲、内收、内旋，于小转子上1 CM至大转子基底部截骨，取出股骨头后清理髋臼，用髋臼锉逐级锉至48号，试模满意后安装同型号生物型髋臼杯，及聚乙烯内衬。开口器于股骨近端开髋后，扩髋至9号，取9号生物假体柄维持前倾角锤击嵌紧，安装标准颈长股骨头试模，复位后检查双下肢等长，关节活动度及稳定性可，更换同型号陶瓷股骨头复位。清点辅料及器械无误后，冲洗枪冲洗切口，留置引流管1根，缝合包扎。术中出血量约500 ml，未输血(见图2)。
手术结果 手术过程顺利，术后引流量为500 ml，予输注去白细胞浓缩红细胞4U，血浆200 ml。术后第3日拔引流管。患者于术后第8天因上呼吸道感染体温升至38.8℃ ,予紧急物理降温及抗生素等对症治疗，行血培养示:阴性。术后第14天伤口愈合，拆线后出院。
围手术期处理 围手术期密切监测FⅧ活性、FⅧ抑制物以及出血和感染的情况，同时根据所测FⅧ活性调整重组凝血因子Ⅷ的用量及频次。患者围手术期重组凝血因子Ⅷ用量及频次、FⅧ因子的活性水平及是否产生抑制物情况见表1。术后鼓励患者积极行踩泵运动，并给予间歇气囊压迫治疗30 min,2次/a，常规予注射用兰索拉锉预防应激性溃疡，预防性使用抗生素72 h。
讨论
血友病A是一种以X染色体上凝血因子基因突变导致凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏为特征的凝血机制障碍性隐性遗传性疾病。临床表现为自发性或外伤后的出血不比，这给外科手术带来了极大的风险，在过去血友病患者大手术死亡率可高达35%-60%，成为了关节置换术的绝对禁忌证。随着FⅧ替代产品逐渐推广，围术期凝血因子替代疗法日趋成熟，血友病患者手术特殊性的逐步了解，血友病患者大手术死亡率己经明显下降困，己经不再是手术的绝对禁忌证。
血友病A的治疗首选基因重组因子Ⅷ制剂或血浆源性FⅧ浓缩成分。足量的冷沉淀对血友病A患者也有明确的抑制出血效果，但是由于术中对FⅧ活性、持续时间及血容量等要求较高，单纯使用冷沉淀不能满足THA的需求。而FⅧ浓缩制剂由于其容量小、纯度高、安全性强等优点，己成为血友病A患者外科手术替代疗法的主要选择川。凝血因子替代疗法是通过将患者血浆凝血因子水平提高到比血水平来治疗凝血因子缺乏所引起凝血障碍疾病的有效方法。
该例患者使用的是基因重组Ⅷ因子制剂，从Ⅷ因子替代疗法开始后，未出现因容量、安全性、FⅧ活性水平达不到标准及出现FⅧ抑制物等产生的相关问题。因此围术期规范且适量FⅧ替代疗法是预防术中及术后出血、感染的关键。在围术期根据患者FⅧ的活性及FⅧ的半衰期调整输注重组凝血因子Ⅷ的剂量或输注频率，使患者FⅧ活性能维持在必要比血水平范围，便可达到良好的比血效果。
根据《中国血友病骨科手术围术期处理专家共识》，血友病A所需输注凝血因子的剂量主要由以下因素确定:a)疾病的严重程度和FⅧ:C基础水平；h)手术大小和方式；c)是否存在凝血因子抑制物；d)其他止血措施是否完善；e)患者的血容量；f)所选FⅧ制剂的效价；g) FⅧ的生物半衰期等。由于FⅧ的半衰期为8~12 h，故在首剂输注后，每8~12 h再输注首剂的1/2，以维持所需的FⅧ:C水平，且在首剂输注之后尽早(半衰期内)完成手术。由于术中FⅧ的消耗，若FⅧ的需要量超过预计量，则在术中需酌情追加。在围术期，不同时间段维持不同的FⅧ浓度范围，直至伤口愈合拆线。
在凝血因子活性水平补充至正常水平后，血友病患者THA后下肢深静脉血栓(DVT)发生率与正常THA患者相近，因此在THA后也需重视VET的预防，但仍然不推荐使用抗凝药物治疗，尤其是能造成血小板功能障碍的非甾体类抗凝药。血友病患者关节置换术后往往可通过使用间歇气囊压迫治疗、弹力绷带以及早期踩泵功能锻炼等物理方法预防VET形成。除此之外，由于对血友病患者行THA难度较大，术后并发症发生率及假体松动率高，因此只有在拥有过硬的手术室条件、手术技术熟练的专业手术团队并在临床经验丰富的血液科医师配合下才能对血友病患者实施髋关节置换手术。
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