成人血友病同一脑叶7次出血病例报告
患者男性，28岁，因突发意识障碍3h于2013年12月10日第1次入院，查体：神志深度昏迷状，双侧瞳孔直径4.5mm，对光反射消失，头颅CT示右额叶脑出血，量约70ml（图1A），急诊行冠状切口开颅右额叶血肿清除术，术中采用阶梯减压法共清除血肿约75ml，还纳骨瓣常规关颅，术后予止血、保护胃肠道粘膜、改善循环对症处理，次日患者神志清楚，左侧肢体活动不能，双瞳直径≈3.0mm，光敏。术后第3天患者出现意识恍惚，右瞳变大，头颅CT示右额叶术区再出血，量约60ml，急诊行原切口入路右额叶血肿清除术+去骨瓣减压术，术中出血多予输注同型浓缩红细胞400ml，术后患者神志清醒，右瞳回缩正常，住院35d后好转出院。
图1A：第1次脑出血CT轴位片，血肿位于右额叶（箭头所示）；
2014年7月17日患者因意识障碍第2次入院，头颅CT示右额叶脑出血，量约100ml（图1B），急诊行冠状切口入路开颅血肿清除术+扩大骨窗减压术，共清除血肿约120ml，术中输血1000ml，次日患者神志清醒。术后第3天术区再出血，行原切口入路清除血肿85ml，2014年8月4日同一部位脑叶第5次再出血，行开颅清除血肿约175ml，输浓缩红细胞400ml+血浆300ml，2014年8月13日同一部位第6次脑出血，行开颅清除血肿约120ml，2014年8月27日第7次同一部位脑出血，行原切口入路右额颞顶叶脑内血肿清除术+缺损头皮修补术，术中清除血肿约110ml，后期因继发梗阻性脑积水行脑室-腹腔分流术。
图1B：术后再出血CT轴位片示术区颅骨缺损，血肿位于右额叶（箭头所示）；
目前患者处于睁眼昏迷状，右侧额颞顶部手术切口愈合不良伴局部坏死，左侧肢体偏瘫，右侧肢体能不自主运动。第1次脑出血行头颅血管造影">磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）未见动脉瘤及血管畸形、凝血四项未见异常；第4次脑出血手术时取血肿周围破碎坏死组织病检示血肿伴感染、脓肿形成，肉芽组织及胶质增生（图2）；前7次脑出血家属不同意进行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，2014年9月2日行DSA检查未发现颅内明确血管畸形或动脉瘤（图1C）；住院期间共复查18次凝血四项未见异常；后期6次查凝血因子Ⅷ平均31.55%，均小于正常参考值70%～150%，经内科医师确诊为血友病A。
图2术区坏死脑皮质病理检查（HE×40）镜下见血肿伴感染、坏死、脓肿形成、肉芽组织增生，未见淀粉样物沉着；免疫组化：S-100多克隆（高酸性钙离子结合蛋白）阳性、神经元特异性烯醇化酶（neuron specificenolase，NSE）少数细胞阳性、CD57（自然杀伤细胞表面表达杀伤免疫球蛋白样受体）阳性、神经胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein，GFAP）阳性
图1C：头颅DSA显示大脑前、大脑中及颈内动脉血管通畅，无血管畸形及动脉瘤
讨论：
血友病是一组由X连锁隐性遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A（缺乏凝血因子Ⅷ）和血友病B（缺乏凝血因子IX），幼年发病、自发或轻微外伤后（皮肤、关节）出血不止为特征，其遗传方式为女性携带，男性患病。本例患者为男性，自发颅内出血，凝血因子Ⅷ缺乏，诊断血友病A，家族中无类似出血史，可能与两代之间遗传周期短有关，文献报道家族凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位检测、BcII限制性内切酶片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）检测、ST14位点（FⅧ基因多态性标志物）检测对携带者的检出率可达90%以上。
血友病并颅内出血者少见，发病率约2.2%～2.6%，15岁以上为3.8‰，闫红等报道一例儿童血友病颅内出血4次，成人血友病并颅内出血到目前为止文献报道共4例，颅内再出血最多为2次，本例患者为成年男性，右额叶脑出血7次，且经急诊抢救行7次开颅血肿清除术，成人血友病并同一脑叶反复多次出血的病例临床实属罕见，在诊治过程中非常棘手，尤其是凝血功能异常并颅内出血量多、占位效应明显、危及生命需急诊手术的患者，对术前凝血功能的纠正、术中易出血不止的处理、术后再出血及后期并发症管理的经验总结是有很有意义的。
血友病的诊断并不困难，凝血因子Ⅷ活性部分水平明显低下结合临床表现基本能明确诊断，头颅CT可明确颅内出血，但因血友病导致的颅内出血的病例在临床工作中容易误诊，本例患者前三次脑出血时均未考虑血友病，当时高度怀疑为血管畸形，后因反复出血，第5次再出血时查凝血FⅧ下降才诊断该病，结合本例患者的诊治经过，总结误诊原因如下：
①成人血友病并颅内出血者少见，首次自发性颅内出血，神经外科医师惯性思维是否有血管畸形、动脉瘤、淀粉样变，当头颅CTA、MRA、DSA等检查阴性排除后才想到该病可能，对于中老年多次颅内出血者，我们会考虑是否有淀粉样变，本例患者脑血管影像学未发现动脉瘤及血管畸形，在第四次脑出血行手术治疗时，特意行脑皮质、脑组织病理学检查否认淀粉样变后才想到血友病可能；
②凝血检查指标不全面，这是主要原因，目前大多数医院常规凝血四项检查指标不包括凝血因子Ⅷ、凝血因子IX，绝大部分患者入院查常规凝血机制均正常，故容易漏诊。本例患者住院期间共复查18次常规凝血学指标均在正常范围内，且患者无外伤史，关节、皮肤、输液穿刺点等均未见出血现象，故误诊。对于血友病合并颅内出血需手术治疗者，我们认为血友病本身不是开颅手术的绝对禁忌证，在患者病情允许的前提下，可先补充替代制剂以纠正凝血功能，病情危急者可开颅清除血肿抢救生命的同时追踪纠正凝血功能。
杨建晓等认为中枢神经系统手术前应将凝血因子活性提高到80%以上，补充1U/kg体重的重组凝血因子Ⅷ，可提高机体凝血因子Ⅷ活性2%。本例患者颅内同一脑叶出血7次，且每次血肿量大、危及患者生命，我们积极行了7次开颅血肿清除术，最终成功地挽救了患者生命，对于手术方式的选择，我们认为开颅显微手术血肿清除术最佳，在显微镜辅助下能明确发现出血点，可以从容止血、术毕将常规人工止血材料（如速即纱）帖附创面，达到有效止血作用，腔内置留引流管对早期腔内及皮下渗血的引流非常重要。
部分学者主张行钻孔引流或锁孔手术，虽然减少对患者的创伤，但因暴露不充分、止血不彻底，往往术后容易再出血。血友病并颅内出血预后不佳，StidtjesN报道该病死率为20%，于增鹏研究统计约37.5%的患者遗留不同程度后遗症。本例患者脑出血范围广、血肿量多、神经功能破坏严重，反复出血及手术操作造成不可避免的皮质神经功能损伤，术区皮肤愈合差、皮下积液并感染，后期脑积水形成等决定其预后差。总之，对成人同一脑叶反复出血患者的诊治需双管齐下，对高度怀疑血友病并颅内出血者应及时输注重组凝血因子Ⅷ、冷沉淀或新鲜冰冻血浆，以期纠正凝血功能，及时开颅血肿清除挽救生命，术后密切监测凝血功能，防止再出血是关键。
