拉莫三嗪诱发弥漫性血管内凝血病例分析
引言
弥漫性血管内凝血（DIC）是拉莫三嗪（LTG）治疗中的罕见不良事件。虽然已有LTG诱发DIC的报道，但其生物学机制并不清楚。鉴于此，《Psychosomatics》报道了以下LTG诱发DIC的病例，其LTG淋巴细胞刺激试验（DLST）结果为阳性。这也是首例有血清免疫学证据证明LTG可能经由过敏诱发DIC的病例。
病例
一名16岁日本女孩因红斑和高烧入我院治疗。患者病史简单，但近日因全身强直性发作被诊断为癫痫，并接受LTG及卡马西平（CBZ）（各50mg/d）治疗。随后第7天出现低烧（37°C），第8天出现高烧（39°C）。第9天，患者躯干及手臂出现红斑，并伴随颜面浮肿，在其他诊所被诊断为药物过敏，停用两种抗惊厥药。
实验室检查数据：白细胞计数2,100/μL [正常范围：4,000-9,000/μL]，血小板计数14.6×104/dL [正常范围：11.7-32.9×104/dL]，C反应蛋白水平正常。采用对乙酰氨基酚治疗（1,200mg/d）后，红斑继续扩大并持续高烧，遂于第10天转入我院治疗。
入院时，病人意识清醒，体温41.3°C，血压118/65mmHg，脉搏107/分，室内脉搏血氧饱和度（SpO2）读数96%。病人面部水肿，全身红斑，下肢丘疹性红斑。未查及淋巴结肿大、表皮疱疹及粘膜疹。
基于以上结果，我们需作出抗惊厥药超敏反应综合征（AHS，严重药疹）与病毒感染的鉴别诊断，并进行了详细的免疫学调查。
病人入院时实验室检查结果为：
白细胞计数（WBC）：2,100/μL（嗜酸性粒细胞：0% [正常值：2-6.8%]）
血小板计数（PLT）：8.0×104/dL
丙氨酸氨基转移酶（ALT）：32 IU/L
天冬氨酸氨基转移酶（AST）：97 IU/L
碱性磷酸酶（ALP）：145 IU/L（正常值：115-359 IU/L）
乳酸脱氢酶（ADH）：704 IU/L
血尿素氮（BUN）：10.2mg/dL（正常值：8.0-22.0mg/dL）
肌酐（Cr）：0.69mg/dL（正常值：0.4-0.8mg/dL）
C反应蛋白（CRP）：1.2mg/dL（正常值：0.00-0.19mg/dL）
因此，我们采取盐酸左西替利嗪治疗（5mg/d）；然而第11天，患者血小板计数下降到5.2×10^4/dL，伴凝血与纤溶功能异常：
▲ 纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）：336μg/mL [正常值：0.0-10.0μg/mL]
▲ 纤维蛋白原（Fib）：116.0mg/dL [正常值：160.0-360.0mg/dL]
▲ D-二聚体（D-D）：39.6μg/mL [正常值：0.00-0.99μg/mL]
▲ 凝血酶原时间（PT）：15.2s [正常范围：9.0-12.5s]
腹部超声及计算机断层扫描显示无形态异常。皮肤活检结果显示，基底表皮层轻度液化变性、真皮浅层毛细血管周淋巴细胞浸润，符合药疹判断。因此，患者被确诊为DIC，并接受抗凝治疗（血栓调节蛋白α，12,800 U/d）。
第13天，观察到红斑及凝血、纤溶功能异常改善，体温降为低热。第14天，根据免疫组化结果排除感染性疾病，最终确诊为AHS。第16天停用血栓调节蛋白α；第18天停用左西替利嗪。第26天，她接受了药物淋巴细胞刺激试验（DLST）；第27天，无任何临床症状出院。LTG的DLST结果为阳性，CBZ为阴性，我们于是得出结论：AHS及DIC的病因为LTG过敏。患者治疗过程中未接受类固醇治疗。
讨论
在此病例中，实验室检查结果使我们得到了LTG治疗导致AHS的诊断，因此判断伴随的DIC也可能为LTG过敏所致。之前的病例中，LTG与DIC的关联从未在生物学机制上找到原因，二者的关联更多只是基于患者临床症状所做的推测。1992年提出的LTG与DIC的因果关系被Yuen等研究者反驳，称第一例个案中的DIC是由长时间抽搐发作和/或并发症引起的，如横纹肌溶解。
本病例首次基于血清免疫学证据证明，患者的DIC是由LTG引起的。在此背景下，DLST阳性结果具有高度特异性，且表明AHS的机制是Ⅳ型变态反应。
此病例中，DIC的临床症状与红斑高度相似，最早的DIC征象在约第10天才被观察到；因此我们认为，LTG以外的其他原因引起DIC的可能性较小。此外，DIC可能被多种药物的过敏反应诱发，如抗惊厥药。在此病例及此前的病例报告中，患者均仅接受3周以内的小剂量LTG治疗，表明较低初始剂量的LTG治疗可能诱发DIC。
文献索引：Takeshima M, et al. Lamotrigine-Induced Disseminated Intravascular Coagulation with Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome: A Case Report, Psychosomatics, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.psym.2016.02.009
