一杯可口可乐诱发肾衰病例分析
病例介绍
2010年，Santucci R 等人在《British journal of clinical pharmacology》杂志上报道了一个有趣的病例，病例如下：
一位56岁的男性，因患IV期非霍奇金淋巴瘤住院接受大剂量甲氨蝶呤（3g/m2）化疗。该患者化疗前检测的肝肾功能均正常，无胸腔积液，无肝肾病史，也没有服用过已知的可以导致甲氨蝶呤消除延迟的药物或任何肾毒性药物，然而他却在甲氨蝶呤输注24小时后，出现了急性肾衰竭。
经检测，该患者用药后48小时血浆中甲氨蝶呤的浓度高达3.76umol/L，是预期值的2.5倍，因此，他被诊断为由甲氨蝶呤的消除延迟导致的肾功能衰竭。
病例分析
那么，又是什么导致了甲氨蝶呤的消除延迟呢？
从入院开始，该患者的尿液PH值反复降低。甲氨蝶呤为弱酸性药物，在尿液 pH＞7.0 时呈解离状态，易于肾脏排出，当尿PH值低于7时，应用大剂量甲氨蝶呤（>1g/m2）后由于药物溶解度下降，容易在尿中形成结晶沉淀，引起肾功能损伤及药物排泄延迟，进而导致严重的黏膜炎、肝功能异常及骨髓抑制等不良反应。
因此医生们判断，酸性尿应该是该患者甲氨蝶呤消除延迟的原因。
充分的水化、碱化是纠正尿PH值、保证大剂量甲氨蝶呤正常代谢及清除的有效方法。然而在该患者身上，加大剂量的碱化液并没有阻止其尿液PH值的再次下降。
真相揭示
直到患者一次从快餐店喝了330ml可口可乐后，尿PH直接从8.5下降至6.5，医生才意识到，罪魁祸首原来是他每天喝的可口可乐！
在停止继续饮用可口可乐后，该患者的尿PH未再出现下降，而是一直维持在8以上。应用甲氨蝶呤后第12天，血浆甲氨蝶呤浓度降到0.1umol/L，第56天，肾功能恢复正常。
总结与讨论
大剂量甲氨蝶呤是治疗急性白血病、骨肉瘤、淋巴瘤等恶性疾病的重要药物，其主要的不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、皮肤黏膜损伤、肝肾功损害等。研究表明，甲氨蝶呤化疗不良反应的发生率及严重程度与治疗后机体甲氨蝶呤浓度密切相关，即存在甲氨蝶呤代谢及排泄延迟的患儿，发生不良反应的几率更高，且越严重。
MTX消除延迟的诊断：
MTX用药 24 h 后血药浓度 ≥ 10.0 umol/L， 48h 的 血 药 浓 度 （C48h） ≥1.0 umol/L，72 h 的血药浓度 （C72h） ≥0.1 umol/L。
MTX消除延迟的原因：
众多研究显示，经历过大剂量甲氨蝶呤化疗以后有超过10%的患者会发生消除延迟。可引起甲氨蝶呤消除延迟的原因包括甲氨蝶呤本身的肾毒性，水化、碱化不充分及药物的相互作用等。
聂艳霞等学者在一项针对儿童急性白血病的研究发现，甲氨蝶呤排泄延迟的发生率与给药剂量、患儿年龄、饮食量、疾病危险度及是否伴有呕吐具有显著相关性：＜3 岁和给药剂量大的患儿发生排泄延迟率显著多于其他患儿，伴有呕吐、饮食量下降及高危患儿发生排泄延迟率显著多于无呕吐、饮食量正常及标危患儿。但也有研究显示，在保证充足水化、碱化的基础上，5g/m2的甲氨蝶呤用量与3g/m2安全性是无差别的。
另外，国内外研究指出，在甲氨蝶呤化疗期间饮食可乐或含有叶绿素的保健品，或合并使用非甾体类抗炎药物、质子泵抑制药 （PPI）、钙离子通道阻滞剂、阿莫西林、环丙沙星等抗菌药物也会导致 MTX 的消除延迟。
做为临床医生，在给予患者大剂量甲氨蝶呤化疗期间，需要密切监测甲氨蝶呤血药浓度，一旦发生甲氨蝶呤的消除延迟，应加强水化、碱化，增加亚叶酸钙的解救量和次数，并积极查找消除延迟的可能原因。最新研究表明，用药后血肌酐浓度的升高可以预测甲氨蝶呤的消除延迟，所以对于无法检测甲氨蝶呤浓度的机构，或许可以通过监测到血肌酐浓度的升高来及早给予相应处理。
参考文献
1. Santucci R , Dominique Levêque, Herbrecht R . Cola beverage and
delayed elimination of methotrexate[J]. British journal of clinical
pharmacology, 2010, 70(5):762-764.
2. Schmidt D, Kristensen K, Schroeder H, et al. Plasma creatinine as predictor of delayed elimination of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia: A Danish population-based study. Pediatr Blood Cancer. 2019;e27637. https://doi.org/10.1002/pbc.27637
3. Ryo Inose, Katsuyuki Takahashi, Satoru Nanno, Masayuki Hino & Katsuya Nagayama (2019) Calcium Channel Blockers Possibly Delay the Elimination of Plasma Methotrexate in Patients Receiving High-Dose Methotrexate Therapy, Journal of Chemotherapy, 31:1, 30-34, DOI: 10.1080/1120009X.2018.1544194
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