三例放射治疗后诱发颅内肿瘤病例分析
放射治疗是颅脑疾病的常规治疗方法之一，尤其对于颅内恶性肿瘤。自Albert等首次报道放射治疗可诱发颅内肿瘤以来，不断有放射治疗诱发颅内肿瘤的病例报告。本文报告3例放疗后出现了不同组织类型的颅内肿瘤并对文献复习。
病例报告
例1，男，70岁。因少言懒语、言语不清1年，头部外伤1 d于2009年6月入院。既往于1988年因颅内转移瘤3次手术，肺癌切除术，术后行头部普通放疗；有高血压病史10余年；于2007年10月因脑梗死住院期间行头颅CT检查未见颅内占位性病变。查体：神清，无言语应答，可点头示意，可完成简单指令性动作，反应迟钝，左侧肢体肌力Ⅳ级，右侧Ⅲ~Ⅳ级，双侧腱反射亢进，双侧病理征未引出。头颅CT示左颞额可见团块状密度影，大小约6.0 cm×6.0 cm，其内密度欠均匀，边界欠清晰，周围可见低密度水肿带，中线结构向右移位，增强扫描明显均匀强化。在全麻下行颅内肿瘤切除术，术后病理示不典型脑膜瘤，术后常规处理、出院。术后随访2年，患者仍存活。
例2，男，67岁。因左侧肢体乏力20余天于2008年5月入院。既往于1985年6月行经鼻碟窦垂体腺瘤手术，1985年12月再次行开颅垂体瘤手术，1986年行鞍区普通放射治疗（3次），术后因垂体功能低下行长期激素替代治疗。查体：神清，语利，双眼失明，双侧瞳孔对光反射消失，左侧肢体肌力Ⅳ级，右侧肢体肌力V级，肌张力正常，病理征未引出。头颅MRI示右颞部、枕部各见一大小约3.2 cm×6.0 cm、2.2 cm×2.7 cm异常信号影，右颞部占位呈混杂低T1、混杂高T2信号，右枕部占位呈混杂高T1、混杂低T2信号，周边可见大片状水肿，增强扫描呈环形强化，右颞部并不均匀强化。在全麻下行颅内肿瘤切除术，术后病理示胶质母细胞瘤，术后降颅压、营养支持治疗。随访示术后6个月因颅内高压死亡。
例3，男，38岁。因斜坡肿瘤术后8年，嗜睡伴食欲不振1周于2012年12月入院。既往于2005年1月因斜坡脊索瘤行珈玛刀治疗，2012年2月因左眼视物模糊、视力进行性下降而对左侧眶后肿瘤行珈玛刀治疗，术后视力好转。查体：神清，淡漠，嗜睡，双侧瞳孔等大等圆，左侧对光反射消失，右侧对光反射灵敏，左侧面部浅感觉减退，四肢肢体肌力V级，肌张力正常，病理征未引出。头颅MRI检查示左斜坡区见不规则形软组织信号肿块影，大小约5.4 cm×5.3 cm，边界不清，病灶以等T1等T2信号为主，内部信号混杂，病灶向上生长入前颅窝，向前外累及左侧筛窦、左侧上颌窦，两侧累及双侧海绵窦，向外累及左侧眼眶、翼颚窝，增强扫描病灶实质部分明显强化（图1）。在全麻下行经鼻内镜下肿瘤部分切除术，术后病理示肉瘤（图2），术后降颅压、营养支持治疗，患者神志不清自动出院。
讨论
早在1902年，Frieben等就提出放射线在肿瘤发生中可能起作用，随后在原子弹爆炸区域和利用放射线治疗头皮癣患者中，发现发生肿瘤病例较多见，由此引发放射线诱发肿瘤的疑问，并在20世纪60年代首次报道放射治疗诱发颅内肿瘤。国内以鼻咽癌放射治疗后诱发第二恶性肿瘤较多见，也可见颅内肿瘤放射治疗后诱发第二恶性肿瘤的个案报道。
颅脑肿瘤放射治疗后几年出现新的肿瘤或肿块增大，可能为新生肿瘤（原发性）、肿瘤复发、放射性脑坏死，罕见为放射诱发肿瘤（继发性）。由于放射诱发肿瘤与散发肿瘤在影像学、组织病理学、分子遗传学并没有差别，他们可能起源于同一祖细胞或可能存在同一发生机制，因此，从组织病理、分子病理上鉴别肿瘤是原发性还是继发性（放射诱发）尚有困难。但也有作者指出，放射诱发肿瘤侵袭性更强，更难治。虽然SPECT、PET、MRS在鉴别肿瘤与脑坏死上可能具有一定优势，但从术前影像学资料、临床症状、体征上鉴别肿瘤复发、放射性脑坏死还是继发肿瘤仍然是比较困难的，准确的鉴别诊断仍然有赖于组织病理诊断。
一般认为，诊断放射诱发肿瘤由以下标准组成：(1)肿瘤在放射治疗前未存在；(2)肿瘤必须发生在放射治疗范围内；(3)放射治疗与发现继发肿瘤有一定间隔期；(4)原发肿瘤与继发肿瘤在组织类型不一致；(5)患者无易发肿瘤的遗传素质，如：神经纤维瘤病、着色性干皮病、结节性脑硬化、皮肤干燥症，免疫缺陷性疾病、视网膜母细胞瘤。我们报道3例均符合上述诊断标准。
在放射线诱发继发肿瘤中，原发肿瘤依次是急性淋巴细胞白血病、头皮癣、垂体腺瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤等，继发肿瘤对儿童而言依次是胶质瘤、脑膜瘤、肉瘤、PNET，对成人而言则依次是脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤。继发脑膜瘤潜伏期约14~52年，短的只有12个月，最长可达63年；胶质瘤潜伏期约5~15年，短的只有5个月，最长可达63年；肉瘤潜伏期约4~15年。我们3例潜伏期分别为21年、22年、8年。
从分子遗传学角度看，放射治疗诱发肿瘤原因是：放射治疗后发生细胞基因突变，其次是放射线引起特殊基因(如：PTEN、p53)的DNA片段发生破坏；放射线引起染色体组不稳定；放射线增加某些生长因子释放。但最近研究显示，放疗不会增加中枢神经系统肿瘤发生，而可能与患者早已存在的硫代嘌呤代谢障碍有关。
对继发肿瘤最有效治疗仍然是手术切除+放射治疗，也可考虑化疗，单纯传统放射治疗疗效不佳。但三维适形放疗则可能是不错的选择。
由于儿童、青少年进行放射治疗后更易诱发继发肿瘤。因此，对于儿童、青少年患者进行放射治疗后应进行长期随访。同时，对于良性病变、先天性病变是否行放射治疗应该慎重考虑，尤其是年轻患者。
从目前文献报道，放射治疗后诱发第二恶性肿瘤的机制尚不明确，我们应该收集、所有放射线诱发肿瘤病例，因为更多病例有利于我们更好理解这一特殊病例的生物学、临床特征，也有利于我们更好理解肿瘤发生病理生理机制。
