原发性肝脏神经内分泌肿瘤病例报告
原发性肝脏神经内分泌肿瘤的国内外报道较为少见，其临床表现及实验室检查缺乏特异性。本文报道了经B超引导下肝穿刺活组织检查并排除其他部位原发性肿瘤而确诊的原发性肝脏神经内分泌肿瘤1例，通过总结其临床表现及影像学检查特点，以提高此病的早期诊断。
病例资料
患者女性，52岁，因“右中上腹胀5月余”入江苏省苏北人民医院，近期自觉腹胀较前加重，伴腹部阵发性隐痛、肢体乏力及胸闷心悸，无眼黄尿黄、皮肤瘙痒及恶心呕吐。查体：腹膨隆，全腹无压痛、肌紧张、反跳痛；肝肋下约25cm，脾肋下未及，未及包块；肝区无叩击痛；无移动性浊音，肠鸣音4次/min，双下肢凹陷性水肿。血常规：WBC4.96×109/Ｌ，中性粒细胞百分比71.4%；肝功能：Alb 25.9g/L，总蛋白41.5g/L，Glo 15.6g/L，AST 63U/L，LDH 355U/L，GGT 111U/L；CA50 4.35U/ml，CA199 14.65U/ml，AFP 1.78ng/ml。腹部增强CT提示肝脏体积明显增大，充满腹腔，向前方突入腹部皮下。肝内胆管未见明显扩张，下腔静脉肝内及第二肝门处明显狭窄，局部显示不清，肝内门静脉分支未见异常。胆囊、胰腺大小形态未见明显异常，主胰管未见明显扩张（图1）。腹部MRI增强提示肝脏体积明显增大，充满腹腔，向前方突入腹部皮下，信号不均匀，不均匀强化。腹部脏器明显受压。胆囊、胰腺大小形态未见明显异常，主胰管未见明显扩张。腹部未见明显肿大淋巴结。肝段下腔静脉狭窄（图2）。胸部CT未见异常。电子胃肠镜未见异常。为明确肝脏病变性质，行B超引导下肝穿刺活组织检查：病理结合HE及免疫组化，诊断：神经内分泌肿瘤（G1，低级别），病理HE：可见呈不规则腺管状、巢团状排列分布的肿瘤组织，肿瘤细胞大小较一致，核分裂象：1/10HPF，Ki67＜2%阳性（图3）。免疫组化：肿瘤细胞CKpan阳性、CAM5.2阳性、Villin阳性、CD56阳性、嗜铬粒素A（CGA）阳性、Ki67＜2%阳性；CK7、CK20、CDX-2、CK19、ER、TTF-1、突触素（Syn）、Hepa、Glypican-3、AFP均阴性（图4，5）。病理结合免疫组化并排除胃肠胰转移性神经内分泌肿瘤，诊断：神经内分泌肿瘤（G1，低级别），患者拒绝进一步治疗，出院后随访1月余失访。
图1 肝脏动脉期增强CT可见肝脏弥漫性肿大
图2 肝脏增强MRI可见肝脏弥漫性不均匀强化
图3 肿瘤组织病理结果（HE染色，×100） 可见呈不规则腺管状、巢团状排列
图4 肿瘤组织免疫组化结果（EnVision染色，×100）可见CgA阳性
图5 肿瘤组织免疫组化结果（EnVision染色，×100）可见Ki67＜2%阳性
讨论
神经内分泌肿瘤是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤。多发生于胃、肠及胰腺，胰腺最为常见，原发于肝脏的较为少见。神经内分泌肿瘤病理学形态可表现为实性巢状、缎带状、小梁状或腺管样。肿瘤细胞形态均匀一致，为小细胞或中等大小细胞，多边形，胞质中等量或丰富，染色质呈略粗的颗粒状，低级别时核仁一般不明显。肿瘤细胞较小而一致必需的免疫组化检测项目有Syn和CGA，其中Syn广泛表达于神经内分泌肿瘤细胞胞质中，CGA在胞质中表达不一致，而CD56、蛋白基因产物9.5和神经元特异性烯醇化酶缺乏特异性。本组1例免疫组化示CD56阳性、CGA阳性、Syn阴性，病理HE特征为：呈巢片状、条索状、不规则腺管状，符合神经内分泌肿瘤的病理学特征。
与其他部位神经内分泌肿瘤不同，通常认为原发性肝脏神经内分泌肿瘤多为无功能性，绝大多数患者不出现神经内分泌激素异常增多的临床表现，可能与神经内分泌激素量不足或质量缺陷，不能激活靶器官而发挥生物学作用有关。患者往往是因为肿瘤生长过大引起并发症如腹痛，压迫胆管出现梗阻性黄疸或是发生转移而出现相应的症状来就诊。本组患者因腹胀加重就诊，因肿瘤压迫引起的并发症就诊。
原发性肝脏神经内分泌肿泌瘤的诊断较困难，主要依据排除肝外原发灶及病理学确诊，肿瘤标志物包括AFP、CEA、CA199等通常处于正常范围。患者CA50、A199、AFP均正常，而CA125、CA199、CEA均高于正常范围，考虑与慢性肝炎、肝硬化引起的肝细胞损伤有关。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤影像学多表现为单发，亦有报道其以一个大肿瘤周围伴多个小子灶为特征；右叶多见，因其无特异症状，故发现时病变多＞5cm。肿瘤生长过大、过快可出现出血、坏死、囊性病变等。本组患者CT平扫未见低密度区域，增强CT均表现为弥漫性的不均匀强化，未见有出血、坏死、囊性病变等。
目前手术治疗是原发性肝脏神经内分泌肿瘤首选治疗方法，完全切除原发肿物，并且进行淋巴清扫是唯一可能治愈的方法。对于不能手术切除的巨大原发性肝脏神经内分泌肿瘤，甚至病理学提示低分化泌肿瘤，肝移植术疗效显著，术后生存期最长可达10年。有研究倡导对于不适合手术或者体积较小的胰腺神经内分泌肿瘤行超声内镜引导下的无水乙醇注射。靶向治疗药物如酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司均在胰腺神经内分泌肿瘤治疗上取得一定进展。其他治疗方式如生长抑素类似物、干扰素、化疗药物及肽类受体介导的放射性核素治疗是否对原发性肝脏神经内分泌肿瘤有明确疗效仍需大量临床试验证明。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤早期诊断缺乏特异性指标，利用B超引导下肝脏穿刺活组织检查是早期诊断的有效手段之一，该诊断需病理学检查及免疫组化并排除其他原发肿瘤。早期符合手术适应证应尽早手术治疗。
