病案分析：疑难肝病，寻找蛛丝马迹
病例资料
患者董某，男，47岁，河南籍人，主因“目黄、尿黄，伴间断咳嗽、气短两月”入院。患者于两月前因咳嗽、气短，在当地医院检查诊断为“胸腔积液”，给予抗生素（具体药名不详）治疗四天稍有好转，后出现目黄、尿黄，就诊于另一所医院检查肝功能异常，给予保肝对症治疗，效果欠佳，无皮肤瘙痒、无陶土色粪便，为进一步诊治，来我院就诊。门诊以“ 1.黄疸原因待查？2.药物性肝损害？”2012年2月25日收入我科。
患者既往于两岁时有黄疸病史，平素目黄、尿黄间断发作，未予检查及重视。患者去年曾在化工厂工作半年。无输血史、献血史及手术史。无外伤史，无药物过敏史。生于本地，未到过疫区。无肝病家族史。
查体：皮肤、巩膜中度黄染，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。甲状腺无肿大。胸廓呈桶状胸，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率100次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，无腹壁静脉曲张。肝、脾肋下未触及，肝区叩击痛（+）。液波震颤（-），移动性浊音（-）。双下肢无水肿、色素沉着。生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查：肝功能：TBil 151.2µmol/L，DBil 125.0µmol/L，IBil 26.2µmol/L，ALT 50.0U/L，AST 32.0U/L，ALP 112.0U/L，GGT 125.0U/L，ChE 7289.5U/L，TP 69.7g/L，Alb 41.7g/L，Glo 28.0g/L，BS 6.15mmol/L，肾功能：BUN 2.9mmol/L，Cr 57.6µmol/L，UA 222.0µmol/L；
电解质：K+：4.28mmol/L，Na+：139.9mmol/L，Cl-：107.8mmol/L，Ca2+：2.60mmol/L.血常规：WBC：6.09×10^9/L，RBC：5.45×10^12/L，HGB：153.0g/L，PLT：210.0×10^9/L。凝血全套：PT：13.4 (Sec)，余正常。
抗HAV-IgM (-)，乙肝系列：全阴。抗HCV(-)，抗HDV(-)，抗HEV(-)，抗HGV(-)，抗HIV(-)，RPR(-)。HBV DNA定量：<1.0×10^2IU/毫升。HCV RNA定量：<1.0×10^3IU/毫升。血清铜、铜蓝蛋白、血清铁、转铁蛋白检测结果正常。自身抗体I、II、III组合均阴性。
尿11项：胆红素：1＋，尿胆原：1＋。AFP 5.6IU/ml，CEA 2.6ng/ml。甲状腺功能：正常。血型：B型，Rh：阳性。胸片：肺气肿。腹部彩超： 肝胆脾胰肾声像图未见明显异常。腹部CT：腹部平扫未见异常。心电图：窦性心动过速。
临床上引起黄疸、肝功能异常的原因有很多，如：感染、化学药品中毒、免疫功能异常、营养不足、胆道阻塞、血液循环障碍、肿瘤、遗传缺陷。依据检查结果分析：病毒性肝炎(甲、乙、丙、丁、戊、庚)、药物性肝炎、脂肪肝、中毒性肝炎、肝淤血、肝肿瘤等均可引起肝功能异常，基本可排除。患者黄疸以直接胆红素升高为主，无皮肤瘙痒、无陶土色粪便，结合腹部彩超无肝内外胆管扩张现象；腹部CT平扫未见异常，如胆总管结石或者来自腹腔壶腹部周围的占位性病变压迫导致的梗阻性黄疸可排除。患者两岁时就开始有间断黄疸，说明时间很长，是否为先天因素，是肝脏缺少某一种酶呢？还是其他什么原因呢？让我们寻找蛛丝马迹，什么原因导致的黄疸值得临床医生思索？临床中我们在分析考虑疾病诊断时，应先考虑常见病，再考虑少见病、罕见病，重视“一元论”，诊断疾病才能有说服力。
此患者应考虑做肝脏活体组织穿刺检查，肝活检是能够发现肝病真实情况的唯一诊断方法。肝活组织学检查可发现肝脏发生的问题及肝脏受损的严重程度，对制订治疗措施、评估治疗应答和判断预后有重要意义。通过肝脏组织学检查可以获得其他方法不能获得的信息：如影像学检查和大量的血液检查，肝活检目前仍然是金标准。
2012年2月28日在超声引导下为患者行肝组织活检穿刺术。取肝组织标本2条，用10%福尔马林溶液固定，送北京中日友好医院病理科检查。肝穿结果如下：
a图
b图
c图
d图
肝穿组织3条，长0.3cm、0.5 cm、1.6 cm。
切染：HE、网织+Masson、D-PAS、AAT、ACT、CK7。
镜下检查：
小叶结构可辨，共见9个汇管区，轻度纤维化扩大，小胆管上皮轻度增生，无明显炎症。小叶周围带部分肝细胞呈气球样变，一些肝细胞胞浆内见1至数个D-PAS阳性球形小体，似红细胞大小，有的稍大或稍小（ a图 ，D-PAS染色）。AAT免疫染色阳性（ b图 ）。部分肝小叶灶状或带状窦周纤维化，局部肝板断离，肝细胞萎缩或消失，局部肝窦内满布银染弱阳性纤维细丝（ c图 ，网织+Masson染色）。中央静脉周围肝细胞内脂褐素增多，未见明显胆汁淤积。此外，小叶内散见小的炎细胞浸润灶，偶稍大，其中主要为单个核细胞及中性白细胞（ d图 ，HE染色）。
病理诊断：（肝穿）1.α1抗胰蛋白酶缺乏症 2.汇管区及肝小叶轻度纤维化
讨论
α1-抗胰蛋白酶缺乏症是血中抗蛋白酶成份——α1-抗胰蛋白酶（简称α1-AT）缺乏引起的一种先天性代谢病，通过常染色体遗传。α1-AT是人类血浆中最主要的一种蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，简称PI)，它能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体，包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及细菌蛋白酶。其重要的作用在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，弹性蛋白酶可作用于肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结构蛋白而造成组织损害。因而α1-AT的主要生理功能是保护下呼吸道及其他组织免受弹性蛋白酶的损伤。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化，肝癌和肺气肿等。
正常情况下体内蛋白酶与抗蛋白酶呈平衡状态。α1-AT缺乏症中弹性蛋白酶和抗蛋白酶失衡，蛋白酶的活性超过蛋白酶抑制过程时，弹性蛋白酶对肺泡结构造成持续损伤，肺组织销蚀，肺泡间隔破坏，气腔持久性扩大，临床上表现为肺气肿特征，由于肺泡壁的消失，小气道在呼气时失去支架而陷闭，引起肺功能的损害。这主要是损伤了肺泡结缔组织中的弹力纤维而致肺气肿。
在出生后第一周可有胆汁淤积性黄疸、大便不着色、尿色深。体检可发现肝肿大。生化指标有梗阻性黄疸的指征，2～4个月时黄疸往往消失，在2岁以后可现肝硬化。在成年人，大多数α1-AT缺乏症患者以突出的门脉高压症为首发表现，患者常死于上消化道出血和/或肝昏迷，常发生肺气肿。男性肝硬化和肝癌的发病率高于女性。由α1-AT缺乏导致肝硬化患者，肝脏肿瘤发病率很高，以起源于肝细胞者居多，部分起源于胆管。
诊断α1-抗胰蛋白酶缺乏症可依据有家族史、新生儿胆汁淤积，同时伴有肺气肿或反复肺部感染，纸上蛋白电泳发现α1-球蛋白缺乏。可作正常α1-AT含量测定、Pi表型分析来确诊。肝穿刺活组织检查可见肝细胞充满大小不等球形红色小体，PAS染色呈阳性反应。
临床上对于肝功能异常，导致肝功能异常的常见疾病如已排除，仍病因不明者，可考虑做肝活检穿刺，我们总结为“疑难肝病，一穿了知”。
