一例多部位神经纤维瘤病II型病例分析
患者，男性，24岁，头痛、头晕伴左耳听力下降半年于2006年7月5日第一次入院，实验室检查阴性，皮肤无咖啡斑，神经系统检查阴性，家族无类似疾病史，头颅MRI示：左中颅窝底占位。同月份全麻下行“左颞顶开颅肿瘤切除术”，术中见肿瘤呈灰白色，质地韧，边界清楚，血供一般，显微镜下尽可能完全切除肿瘤，行病理检查证实为神经纤维瘤。
2011年7月18日患者左侧肢体麻木第二次入院，MRI示左中颅窝底海绵窦旁片状强化灶(图1)，胸椎椎管内多发占位，于同月份全麻下分别行“左颞顶开颅肿瘤切除术”、“胸3~4、胸11~腰1椎管内多发肿瘤切除术”，颅内肿瘤术中所见同前述，椎管内肿瘤肉眼呈灰白色，质韧，边界清楚，血供一般，大小不一，最大3 cm×2 cm×2 cm，最小米粒到芝麻大小，散在分布，与脊神经联系密切者未强行切除，其余瘤体显微镜下完全切除，术后病理证实均符合神经纤维瘤。
2011年11月8日患者右枕部胀痛伴饮食呛咳第三次入院，MRI示右颈部皮下(图2)、颈椎椎管内(图3)、右肺上叶(图4)、腹腔等多处多发结节灶，同月份全麻下分别行“右枕颈部皮下包块切除术”及“颈4~7椎管内肿瘤切除术”，术中见颈部肿瘤外观性质同颅内神经纤维瘤，椎管内肿瘤沿神经根分布，大小不一，鱼肉样，边界清楚，血供不丰富，显微镜下尽可能切除肿瘤后行病理检查证实为神经纤维瘤(图5)，肺叶及腹腔内瘤体未行手术治疗，后患者出院，2013年9月电话随访患者：带瘤生存，仍左耳听力下降、左侧肢体感觉异常及右颈部活动受限。
讨论
神经纤维瘤病(NF)是一种常染色体显性遗传病，以神经嵴细胞异常增生为特征，病理类型为神经鞘瘤，肿瘤起源于胚胎外胚层，广泛全身分布，病变可见于中枢神经系统、脊髓、内脏器官、骨骼等，甚至可见于生殖系统，分为NFl和NF2二型。I型为周围型神经纤维瘤病，皮肤呈典型牛奶一咖啡斑，病变基因在19q11.2，发病与雌激素有关。II型为双侧听神经瘤和(或)其他神经系肿瘤的神经纤维瘤病(例如本例患者)，病变基因在22q12，转录4.5 kb mRNA，编码一个含595个氨基酸的蛋白质，命名为Merlin，为抑癌基因，介导生长因子特异性细胞变化，Merlin表达缺陷(如基因缺失、插入和点突变)将导致抑制细胞生长的信号减弱，最终细胞异常增值、恶性变及肿瘤细胞浸润，NF2发病率较NFl少见，中枢肿瘤恶变率低，两类型可合并先天脊柱畸形或中枢系统肿瘤，约15%患者可伴有视神经胶质瘤，约14%NF1患者伴有胼胝体损害，甚至可合并颅内动脉瘤、肾动脉狭窄、心脏神经鞘瘤。
有研究发现NF2与视神经鞘膜瘤有关联，甚至NFl可与NF2共存，临床上将NF2分三个亚型：①Wishart型(重型)，表现为双侧听神经瘤，可同时合并颅内和脊髓肿瘤。②Gardner型(轻型)，症状较轻，发病晚，较少合并颅内及脊髓肿瘤。③Segrnental型(不完全型)，同侧前庭神经雪旺细胞瘤合并脑膜瘤，或局限于部分周围神经系统的多发雪旺细胞瘤。NF2典型临床表现为双侧听力受伤，椎管内病变因压迫症状而就诊，位于皮下表浅的肿瘤患者可扪及，深部肿瘤产生压迫刺激症状发现，甚至一些罕见部位的神经纤维瘤常被误诊，大多因术后证实为神经纤维瘤。
神经纤维瘤病的诊断首选增强MRI检查，怀疑全身多部位病变时可行3.0T磁共振三维容积采集水脂分离技术序列成像，典型MRI表现：T1WI呈等信号或低信号，T2WI呈高信号，增强扫描病变实质部分明显不均匀强化，病灶若有囊变、坏死则无强化。82%并发听神经瘤，54%合并脑膜瘤(可伴硬脑膜增厚)，少部分合并室管膜瘤、神经鞘瘤等。对怀疑神经纤维瘤病患者，建议行全身MRI检查。
目前神经纤维瘤病治疗以显微手术为主，辅以放化疗，将来寄希望于基因治疗，手术以减轻肿瘤压迫为目的，尽可能保护听神经及脊髓功能，大多学者认为，肿瘤直径>3.0 cm先行手术切除，肿瘤全切率88%~95%，听力保存率36%~40%，如有残余可行立体定向γ刀治疗，Rowe等报道γ刀治疗神经纤维瘤8年肿瘤控制率78%，但也有文献报道长期放疗会引起肿瘤细胞远处播散、转移、恶变，药物(如索拉非尼、曲妥珠单抗、LY294002三磷酸酰肌醇蛋白激酶抑制剂、酮替芬)治疗神经纤维瘤病有一定潜能，但目前还处于早期临床试验阶段。伴听力下降者，可行多通道听觉脑干移植术治疗听神经损伤。
随着神经分子生物学发展，对NF基因诊疗的不断深入，希望通过基因治疗，对神经纤维瘤病治疗提供新策略。如Bashour等研究发现Merlin可改变神经纤维瘤Ⅱ型的表型，Ikeda等研究显示Merlin过度表达能抑制人类NFⅡ基因缺陷的和正常人的脑膜瘤细胞的增殖，另外，产前诊断和优生优育很重要，如胚胎植入前遗传学诊断技术、基因突变检测的微卫星技术，避免神经纤维瘤病倾向婴儿出生是非常有效的方法。虽然神经纤维瘤病II型患者预后不佳，但早期诊断、多学科综合治疗，可保护患者神经功能和改善术后生活质量。
