丙戊酸导致无症状高氨血症病例分析
对于使用丙戊酸盐的患者而言，血氨水平应多长时间监测一次？当血氨水平高于正常范围，尤其是患者并无明显症状时，临床应如何处理？
病例
患者为26岁女性，体型肥胖，罹患孤独症谱系障碍（ASD）及严重智力残疾，因撞头、咬拳头、扔物件等行为问题收入精神科。给予丙戊酸（VPA）250mg，每天4次，2个月后病情改善，总体达出院标准，但病情时有波动。
入院期间，实验室检查示血氨水平升高，未特殊处理，后自行下降。出院后，患者转入患者团体之家（group home）生活，本文作者负责随访复诊。鉴于患者仍存在行为紊乱及心境不稳，在丙戊酸基础上联用喹硫平。如今距患者入院已有5年；患者仍偶尔出现行为问题爆发，但总体平稳，定期参与一项社会心理康复项目，以提高社交及解决问题的技能，同时也可保证白天有地方可去。患者入院前与父母共同居住，在团体之家生活期间，父母同样密切参与了患者的生活，周末及假日与患者规律共处。
本文作者长期关注患者的实验室检查结果，包括每3-6个月测定一次血氨。2016年5月，患者的VPA血药浓度为98 mcg/mL（治疗窗通常为50-100 mcg/mL），肝酶无异常，碱性磷酸酶（ALP）、谷草转氨酶（AST）及谷丙转氨酶（ALT）分别为46 IU/L、26 U/L和24 U/L，但血氨浓度达147 mcM/L（参考范围19-87 mcM/L）。检验科为此发送了警报，但患者看上去并无明显异常。
近年来，患者的血氨水平在27-87 mcg/dL之间波动。然而在接到检验科警报后，本文作者约每个月就会复查一次血氨。
本次检查，患者的血氨为90 mcg/dL，本文作者又收到了一次警报，但患者临床状况一如既往，当前可观察到的沟通技巧受损也是长期存在的。患者的主诊医生也表示未观察到患者有明显异常，该医生甚至还专门咨询了消化科大夫，对方说：“我们是治病的，不是治数字的。”尿分析也排除了感染的可能性。
患者开始使用益生菌和纤维素治疗，患者的主诊医生建议降低丙戊酸剂量。此时患者的丙戊酸用量为250mg bid + 500mg qn，后减量至250mg tid，两周后减量至125mg bid + 250mg qn，即总量从1000mg/d减至500mg/d。
第二次减量后，本文作者接到急诊室的电话：患者出现了一次“发作”（撞头导致头皮出血），被团体之家送至急诊。患者表现安静，可平躺接受CT检查；头颅CT未见显著异常，血氨50 mcg/dL。体格检查无其他显著异常，无需入院治疗。本文作者通知急诊科医生，下周将复诊该患者，丙戊酸盐剂量暂不调整，喹硫平由50mg bid+100mg qn加量至100mg tid。急诊科医生认为此方案可行，并表示会将本文作者们的讨论内容告知患者父母。
30分钟的复诊中，患者表现如常，热切地盯着平板电脑播放的视频，边看边笑。患者虽然在父母的指令下说了“Hi”，并在检查运动障碍时张口配合了检查，但与外界环境的交流总体很少。团体之家的工作人员及其父母均报告称，患者状况良好。
发现高血氨症4个月后的复诊中，患者仍无明显症状，精神及躯体状况均良好。又过了3周，患者复查丙戊酸盐血药浓度49 mcg/mL，ALP、AST及ALT分别为56 IU/L、14 U/L和16 U/L，血氨为64 mcg/dL。
讨论
丙戊酸盐可导致血氨升高，与某些药物（如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮、劳拉西泮等）联用时风险可能更高。其中，利培酮和劳拉西泮在临床中经常与丙戊酸盐联用，尤其需要警惕。
Murphy和Marquardt评估了55名使用丙戊酸盐患者以及12名使用其他抗癫痫药患者的血氨水平。结果显示，使用丙戊酸盐的患者中，超过一半出现血氨升高，而使用其他抗癫痫药的患者中无一出现。然而也有文献回顾显示，所有症状性高氨血症患者在使用丙戊酸盐的基础上也联用了其他药物。
本例患者血氨水平的升高发生在肝功能正常的背景下，丙戊酸盐的剂量及血药浓度也在正常范围内。然而，安全的治疗并不一定能规避潜在不良事件的发生。
回顾美国精神医学学会（APA）双相障碍实践指南，其中提到了丙戊酸盐对肝功能的潜在不良影响，但未具体提及血氨水平。丙戊酸盐的肝脏不良反应表现包括萎靡、疲乏、易激惹、食欲下降、呕吐、过度通气及意识模糊等。本例患者的高血氨发生于肝功能正常的背景下。
临床中，使用丙戊酸盐的患者一旦出现脑病表现，包括意识水平变化、萎靡不振等，伴有局灶性神经系统体征及症状，即应考虑完善血氨检查。本文作者不会针对无症状患者开展常规监测，但本例患者同时罹患ASD及智力残疾，且既往曾有过血氨升高，情况相对特殊。事实上，一些特殊人群，如儿童、老年人、智力残疾个体及某些疾病（如ASD）患者，发生丙戊酸盐相关高氨血症的风险更高，且较少能够主动报告症状。对于这些人群，应在家人及其他照料者的帮助下获取基线状况并加以跟踪；一旦偏离基线轨迹，尤其是出现肝性脑病表现，即应考虑高氨血症可能。
治疗方面，可考虑停用其他可能导致高氨血症的药物，使用益生菌及药物改善便秘，以及减量或停用丙戊酸盐。对于肝性脑病而言，也可以使用新霉素及乳果糖等特异性治疗手段。鉴于肝内肉碱耗竭可能是丙戊酸盐导致高氨血症的通路之一，L-肉碱或可一试。
本患者并未完全停用丙戊酸盐，仅仅进行了减量，血氨水平也较前下降。Raja及Azzoni的个案报告中，医疗团队在发现高氨血症后同样仅降低了丙戊酸盐剂量，提示丙戊酸盐血药浓度与血氨水平存在正相关性。然而，仍需进一步开展研究，探讨无症状性高氨血症对长期使用丙戊酸盐治疗者的影响。
来源：医脉通
