一例丙戊酸致高氨血症病例分析
药物副作用并不仅仅发生于用药早期的患者。一篇近期发表于《Case Reports in Psychiatry》的病例报告中，美国Hofstra Northwell医学院的研究者介绍了一例个案：患者使用丙戊酸盐治疗双相障碍超过10年，出现严重的无症状高氨血症（正常范围上限6倍以上）。
关键词
丙戊酸（VPA）：常用于治疗多种神经及精神障碍，可单用或与抗精神病药等联用。该药的毒性反应包括嗜睡、呕吐、局灶性神经功能缺损及不同水平的意识障碍，甚至昏迷，监测血药浓度具有重要意义。证据显示，VPA中毒的症状继发于代谢产物的蓄积及血氨水平的升高。
高氨血症（Hyperammonemia）：一般定义为血氨水平超过40 μmol/L。可能与遗传因素有关，如肉碱缺乏；也可继发于特定药物，如5-氟尿嘧啶、水杨酸盐、门冬酰胺酶、乙酰唑胺、利尿剂，以及VPA。
病例
患者女，58岁，因暴力行为及激越入急诊。患者罹患双相障碍超过20年，既往反复出现躁狂发作，曾被诊断为伴有智力残疾的发育迟滞；躯体病史包括蜂窝织炎、高血压、甲减及反复泌尿道感染。精神疾病家族史阴性。精神检查时，患者衣冠不整，对诊疗常规不合作，踢踹攻击工作人员；否认存在幻觉，未引出妄想，无思维瓦解或偏执的证据；情绪总体显愤怒且不稳定，易激惹；对病情缺乏判断力，自知力差。
患者以双相障碍急性躁狂发作入院，继续入院前的心境稳定剂治疗（VPA 1000mg，bid），以及自备药物（阿托伐他汀、左甲状腺素片、美托洛尔）。值得一提的是，患者使用VPA已超过10年，当前VPA的剂量基于多年来门诊的评估和滴定，此剂量针对患者的心境维持效应较为理想。入院实验室检查无显著异常，VPA血药浓度为58 μg/mL（治疗窗50-100 μg/mL），心电图提示轻度的窦性心动过速（HR 108bpm）。
入院后，患者又出现了数次严重的激越，行为难以预测，但病情最终通过药物及团体治疗得以控制。经查阅病历得知，患者既往入院时曾出现过高氨血症，因此本次住院治疗也对VPA血药浓度及血氨水平进行了监测。
入院第51天晨，患者在常规查房时表现警觉，对人物、地点、时间高度定向，对周边环境异常敏感，但无意识水平改变的迹象。神经系统查体未及外周神经功能缺陷，颅神经功能大体正常，格拉斯哥昏迷评定量表（GCS）得分15；精神检查中，患者衣冠整齐，总体较为平静和合作；语速、节奏、音调、音量适中，思维进程及内容未见显著异常，情绪平稳协调；自知力仍差，部分归因于其智力缺陷。综上，考虑非神经科问题，也无脑病或谵妄的临床征象。
实验室检查：血氨225 μmol/L（参考范围10–40 μmol/L），VPA血药浓度117 μg/mL（参考范围50–125 μg/mL）。基于Naranjo评分（9），可认为血氨水平升高继发于VPA治疗；肝功能正常。根据既往患者的个体化治疗经验，采用乳果糖（20g口服，一日两次）和左卡尼汀（990mg口服，一日三次）治疗。此外，患者未表现出VPA中毒的症状，认知及神经系统功能较好，治疗期间并未停用VPA。
2周内，患者的血案水平从225 μmol/L下降至163 μmol/L，并继续下降至27 μmol/L；其间，VPA剂量并未调整，患者也未出现任何高氨血症的临床体征或症状，神经精神功能维持稳定。
讨论
血药浓度窗内，VPA安全性较好。文献显示，使用VPA的患者中，20-50%存在高氨血症。一项针对12名使用VPA患者的临床研究中，10人出现了高氨血症，其中3人可能因此出现了症状：嗜睡1人，谵妄1人，非特异性认知功能受损1人；这三名受试者的平均血氨水平为74.7 μmol/L。
本病例有三个独特之处：
1、血氨达参考范围上限的6倍以上（225 μmol/L），但患者并无明显的神经及精神症状；
2、对于持续存在的无症状高氨血症，一般建议停药。然而，本例患者长年使用VPA，在治疗高氨血症期间并未停药，主要考虑到停用VPA可能升高躁狂复发的风险。事实证明，最终的治疗结局（无论是高氨血症还是躁狂）均较为理想。
3、另外，高氨血症往往发生于VPA加量时，而本例患者的高氨血症在药物剂量稳定数月后出现。
本例患者带给我们的启示：
1、即便患者长期使用VPA，且近期并未加量，我们仍须留意患者的血氨水平，不可高枕无忧；
2、高氨血症患者不一定总是表现出明显的神经和精神症状，即便血氨值已经很高；
3、针对继发于VPA的高氨血症，停用VPA可能并非必需，临床需权衡利弊。
文献索引：Rohit Aiyer, Margaret Seide, and Robert G. Stern. Valproic Acid Induced Hyperammonemia in a Long Time Treated Patient. Case Reports in Psychiatry. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6242314
