一例KCNQ2基因无义突变所致早发性癫痫脑病病例分析
患儿，男，2个月，以“间断无热抽搐2个月”于2014年8月收入中国医科大学附属盛京医院，患儿系母亲第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重2900 g，生后Apgar评分均为10分，羊水、脐带、胎盘未见异常，无产前宫内窘迫及生后窒息病史，生后皮肤无黄染，生后2 h开奶，足月儿奶喂养耐受，奶量日增3~5 ml，体重增长平稳。母孕期间定期产检，否认妊娠期间高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核等传染病接触史，否认发热、腹泻等感染病史，否认类似疾病家族史，母孕期除正常早孕反应外无其他不良反应。患儿父亲28岁，母亲26岁。
患儿生后6 d无明显诱因出现抽搐，发作表现为意识丧失、双眼凝视、四肢强直抖动，伴有口唇及颜面青紫，1 d内共发作5次，每次持续约1 min，按压人中后缓解，无发热、拒乳、嗜睡，周身皮肤无黄染，就诊于当地医院，头颅MRI提示左枕叶蛛网膜下腔少量出血，动态脑电图提示双半球间断低电压，脑干听觉诱发电位正常，予肌注维生素K，止血、肌注苯巴比妥、口服维生素B6止惊等对症治疗，抽搐控制可，住院治疗5 d好转后，出院前复查头颅MRI提示蛛网膜下腔少量出血吸收。
生后14 d无明显诱因再次出现抽搐，遗传代谢病筛查提示血中甲基丙二酸略高，未予特殊处置，对症止惊好转出院。患儿2个月大抽搐频繁，发作表现为意识丧失、双眼右凝视、双手握拳、四肢强直抖动，伴有口唇颜面青紫，持续时间5~ 10 min，约2h发作1次，收入我院。
入院体格检查：一般状态可，心肺腹未见异常，四肢肌张力增高，不自主抖动，俯卧时膝部可伸直，下颌能间断抬离床面，逗笑不能，抬头不能。患儿双手可作打开动作，拨浪鼓可在手中握持片刻。追物尚可，可立刻注视大玩具，能发出“喔喔”声。患儿生后四肢肌力肌张力正常，吸吮反射、觅食反射、吞咽反射、拥抱反射正常引出。
辅助检查：血常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血清离子、血糖均未见异常。血清总胆红素、直接胆红素及间接胆红素均正常。胸X线片、头颅MRI未见异常。心脏彩色B超提示卵圆孔开放状态，心房水平左向右分流。复查动态脑电图提示双侧半球区阵发性广泛棘慢波，双半球间断低电压，期间监测到多次强直阵挛发作。复查血、尿遗传代谢病筛查未见异常。染色体核型分析">染色体核型分析提示46，XY。进行人类4 000种疾病包括癫痫及甲基丙二酸血症相关致病基因检测（北京德易东方转化医学研究中心有限公司）。予患儿口服丙戊酸钠缓释片（德巴金）、左乙拉西坦抗癫痫治疗，住院9 d，抽搐发作次数减少后出院。出院诊断为早发性癫痫脑病( early-onset epilepticencephalopathy，EOEE)。
2周时随访患儿癫痫发作控制差，死于癫痫持续状态。基因检测结果回报发现患儿存在KCNQ2基因突变，该突变为杂合突变(c．14G>T，p5S> X)，突变位点位于KCNQ2基因的第1号外显子，双链DNA之一的编码序列第14位碱基由腺嘌呤(C)变为胸腺嘧啶(T)引起氨基酸改变，第5个氨基酸由丝氨酸（密码子Ser，简写S）变为终止密码子（图1），导致蛋白翻译提前终止，患儿父母双方及50名正常对照均未发现该突变。
讨论
EOEE是一组在生后数周至数月内起病的难治性癫痫，频繁的癫痫样放电导致逐渐加重的广泛性认知功能及感觉运动发育障碍，大多数以散发为主。EOEE包括多种已知的癫痫综合征，如婴儿痉挛症、大田原综合征、Dravet综合征、早期肌阵挛脑病、婴儿游走性部分性发作，也包括起病年龄在生后6个月以内尚未明确命名的非特异性癫痫脑病。除已知明确病因如围产期脑损伤、遗传代谢病、宫内感染、脑结构异常导致其发病外，另有1/3病因不明。目前认为病因不明的早发性癫痫脑病主要与神经元迁移、分化，突触的发生和修剪，神经递质的合成及释放，膜受体、膜转运体的结构和功能相关的多个基因有关。KCNQ2基因位于第20q11.3，遗传方式为常染色体显性遗传，编码钾离子通道。
近来研究表明同一KCNQ2基因错义突变可导致良性家族性新生儿惊厥( BFNC)与EOEE两种表型。本例患儿起病早，生后6 d即出现抽搐，血糖监测正常，除外新生儿低血糖脑病所致抽搐。患儿生后皮肤无黄染，虽出现抽搐，但血清总胆红素、直接胆红素及间接胆红素均在正常范围，且并无精神萎靡、反应低下、喂养困难、肌张力低下等胆红素脑病的初期表现，除外胆红素脑病所致抽搐。
新生儿缺血缺氧性脑病多有宫内窘迫的表现，且在出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上，该患儿并无宫内胎心率异常及羊水污染史，且生后Apgar评分10分，除外新生儿缺血缺氧性脑病。头颅MRI检查虽提示蛛网膜下腔少量出血，考虑新生儿均可见，多为一过性出血，5 d后复查提示出血吸收，表明患儿抽搐与蛛网膜下腔少量出血无关。生后14 d患儿再次出现抽搐发作，急性发病期遗传代谢病筛查提示甲基丙二酸略高，复查后正常，患儿仍抽搐不止，且基因检测并未提示甲基丙二酸相关基因突变，故除外甲基丙二酸增高所致继发性癫痫。
本例患儿临床表现与国际上报道一致，但脑电图提示双侧半球区阵发性广泛棘慢波、间断低电压，与国际上报道的常见的暴发抑制、多灶性放电模式并不一致。KCNQ2基因检测到杂合无义突变(c．14G >T，p5S> X)导致蛋白翻译终止，为国际上未曾报道的新发突变。该患儿最终死于癫痫持续状态，可能与KCNQ2基因突变所致KCNQ2通道功能改变程度相关。KCNQ2基因突变可完全来自健康家庭，并可引起严重表型。Milh等研究表明细胞镶嵌比例与KCNQ2基因突变所致EOEE的发生相关。
EOEE相关的KCNQ2基因突变很可能引起了KCNQ2通道的严重缺失，并且功能受损的程度更深，导致了更为严重的表型，其具体机制仍需深入研究。脑电图低电压提示了患儿脑损伤严重，更证实了临床表型的严重。KCNQ2基因突变所致EOEE患儿，多起病早，抽搐形式以强直阵挛、痉挛发作为主，可有癫痫持续状态，起病时即可伴有智力运动发育落后，脑电图常表现为暴发抑制、多灶性放电，高度失律也可见于突变患儿，脑电图低电压，提示恶性临床表型，头颅MRI可有髓鞘化延迟的表现，抽搐发作控制困难，病情严重，治疗不易。
传统认为KCNQ2基因为良性基因这一观点需要纠正，其临床表型轻重不一，预后多样，严重者可致患儿死亡，对于临床上KCNQ2基因突变的嵌合体携带者，下一代出现EOEE的概率较大，早期行遗传咨询更为必要，对临床上原因不明的早发性癫痫脑病患儿可行KCNQ2基因突变检测，以便更好地治疗和判断预后。
