肥胖相关性肾病的病因是什么
胰岛素抵抗
肥胖、高血压、高脂血症、高尿酸血症和高凝状态构成胰岛素抵抗的临床综合征。由于胰岛素抵抗的存在，肥胖患者多伴有高胰岛素血症，胰岛素本身能增加肾小球血浆流量和肾小球滤过率，导致肾小球高灌注、高滤过和肾小球肥大。胰岛素能刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子（IGF-1和 IGF-2）等，进一步加快肾小球肥大的发生。胰岛素还能增加肾小管对钠的重吸收，导致体内钠、水潴留和高血压的形成。在高胰岛素血症的刺激下，肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症。高脂血症不仅可以通过系膜细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体增加细胞因子释放和细胞外基质（ECM）产生，导致肾小球系膜病变，而且还能直接造成肾小球足细胞的损伤和局灶节段性肾小球硬化样病变。
肾脏血流动力学改变
肾素-血管紧张素系统（RAS）及交感神经的活化是血流动力学异常导致肾脏损伤的重要通路之一。下述因素可以促发肾素 -血管紧张素系统的活化：①交感兴奋，部分与高瘦素血症有关，可能还与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关
；②内脏脂肪挤压肾门和（或）肾实质导致肾脏缺血；③内脏脂肪合成血管紧张素和血管紧张素II-1型受体增加，血管紧张素II通过高血压、炎症和异常脂质代谢直接或间接造成肾脏结构和功能损害。因此，阻断RAS的活化，对于减少肥胖相关性肾病的蛋白尿以及延缓肾功能的进展均有明显的作用。
脂肪细胞因子
脂肪细胞分泌一系列炎性因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素 6（IL-6）及 C 反应蛋白（CRP）等。这些细胞因子对肾小球足细胞、系膜细胞和内皮细胞具毒性作用。其他前炎性细胞因子如巨噬细胞和单核细胞趋化蛋白 -1（MCP-1）PAI-1、抵抗素（resistin）等也都参与了这个过程。上述脂肪细胞因子诱发胰岛素抵抗，促进细胞游离脂肪酸摄取，增加脂蛋白水平，促进动脉粥样硬化的形成，从而直接或间接影响肾脏结构和功能。
脂毒性
高脂血症作用于肾小球系膜细胞表面的低密度脂蛋白受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。释放的活性氧氧化低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白，其被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞，参与肾小球硬化的发生。低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白还打乱了肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，影响肾小球血流动力学和血管通透性，改变系膜细胞的生物学行为，间接参与肾小球损伤的发生。此外，与白蛋白结合的游离脂肪酸对小管间质有一定的损伤作用，高脂血症对足细胞亦有直接毒性作用，促进蛋白尿的产生。
研究证实，若脂肪位于腹腔内，更易发生RAS的活化，以及胰岛素抵抗、脂质等代谢紊乱。这是因为腹腔脂肪的堆积可以使脂解代谢产物直接进入门脉系统，加重脂质代谢紊乱和细胞脂毒性损伤。。此外，腹部脂肪组织堆积，肾脏被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪渗入肾窦，构成了对肾脏的机械压力，继而导致间质血管受压，肾组织缺血，间质细胞浸润、细胞外基质增多，进一步加重肾脏损伤。
氧化应激
肥胖者体内氧化应激水平明显增高，活性氧明显增多。活性氧具有细胞毒性作用，其过多积聚对蛋白质、脂肪和核酸均有损害作用。活性氧不仅有一定的升高血压的作用，肾脏活性氧明显增多，还可能通过减少内源性一氧化氮（NO）及内皮源性血管舒张因子的合成，参与肾组织损伤过程。
遗传背景
遗传背景在肥胖相关性肾病的发病中起重要作用。肥胖相关性肾病患者中有 56.0% 有肥胖家族史，41.7% 的有高血压家族史，17.9% 有糖尿病家族史。有研究认为，肥胖相关性肾病的发病有种族差异，高加索人群发生率最高，其次为非洲裔美国人、西班牙裔人，其原因与遗传背景、社会经济因素以及生活习性有关。
环境因素
不同种族、人群肥胖发生率的差异除与遗传背景相关外，饮食习惯与生活习性起更重要的作用。我国的研究表明，不同地区肥胖发生率存在明显差异，表现为北方多于南方，城市多于农村。随着经济的发展，饮食结构与生活习性的变更，肥胖的发生率呈骤然上升的趋势。[1-2]
