疑似舍曲林致兰索拉唑失效临床分析
病例简介
31岁汉族男患，半年来反复服布洛芬后胃痛就诊于消化内科，经胃镜与13碳尿素呼气试验诊断慢性浅表性胃炎及幽门螺杆菌（Hp）感染，立即启动胶体果胶铋200mg + 兰索拉唑30mg + 阿莫西林1000mg + 克拉霉素500mg bid口服四联除菌疗程2天以来，胃部酸痛烧灼不适加重。
该患近阶段痛风性关节炎复发，服布洛芬缓释胶囊400mg bid（根除Hp治疗开始前曾间断联合雷贝拉唑或奥美拉唑保胃、胃痛可减缓，现已停服）；此外每日顿服舍曲林100mg，以维持其强迫症及抑郁症的临床治愈状态。
病来食睡二便一般状况好，查体仅剑下及上腹中分轻压痛，化验粪常规及隐血（-）。
分析思路
笔者作为该患长年精神科主诊医师参与其慢性病管理及会诊，分析如下——
回顾病史，考虑该患系为缓解痛风而长期使用布洛芬等非甾体类抗炎药NSAIDs，非选择性地抑制了结构型环氧合酶COX-1，导致后者催化合成维持胃黏膜上皮修复再生代偿胃液自身消化的前列腺素PG-Es不足，造成损伤和病变；进而和胃黏膜上皮细胞表面定居的产毒Hp狼狈为奸互为因果，最终使胃黏膜损伤呈慢性炎症化。结合患者胃痛波动与服用布洛芬频次正相关的特点，可视NSAIDs副作用为直接诱因、Hp感染为基础病因。
舍曲林作为选择性5-羟色胺（血清素）再摄取抑制剂（SSRIs），在脑部抗焦虑抑郁及强迫的同时，也通过妨碍血小板摄取血清素而轻微降低全身血小板功能，与NSAIDs合用时可能成为增加远期消化道出血的危险因素；但根据胃镜结果及该患对其一直耐受良好，目前基本可排除嫌疑。
综合患者症状体征发展过程，不符合胃镜正常刺激反应逐渐消退的特点，实验室结果暂不支持操作中消化道破损出血。
于是笔者思路转向其服用的各种药品。布洛芬因其“黑历史”而首当其中，可是患者既往服布洛芬期间的胃部不适较轻而短暂，在“拉唑”类质子泵抑制剂（PPIs）保驾下即可减缓，且其囿于经济与心血管风险顾虑暂不愿换用选择性COX-2抑制剂消炎镇痛，故暂不进一步考虑。
本次新增加的四联根除Hp药物中，果胶铋和PPIs起胃黏膜保护作用无胃部副反应；阿莫西林属青霉素类，亦几无胃痛报道；克拉霉素系大环内酯类，通过拟胃动素和胆碱能机制分别导致胃和肠道副反应，然而追问病史该患既往口服过多种大环内酯类抗生素均耐受良好，何况已联用的抗酸与黏膜保护药皆可有效减缓此副反应，且克拉霉素系本次根除Hp关键用药之一，笔者不便改动。
至于患者心理因素或精神障碍的影响，按照等级诊断原则在不能排除药物副反应的情况下，不可轻易归咎，特别是该患已稳定于临床治愈状态近5年。
面对手头病历资料，笔者最大的疑惑是：该患既往单用同为第一代PPIs的奥美拉唑即可对抗NSAIDs所致胃部不适，为何现在PPIs+铋剂双保险反倒不如从前？福尔摩斯说过“排除别的可能，剩下的再离奇也是真相”，莫非是奥美拉唑改兰索拉唑这一最不起眼变量的锅？
笔者查阅了兰索拉唑说明书，发现一个独特的事实——其属前药，需经肝脏P450同工酶系的CYP3A4和2C19代谢转化后才在泌酸壁细胞处发挥作用；也即如果3A4和2C19被抑制，兰索拉唑原型血药浓度保持高位，活性代谢产物就会减少、疗效下降。这和业已引起广泛注意的奥美拉唑抑制氯吡格雷的2C19活性转化而减效同理。
对于该患，其长年服用的舍曲林具有CYP抑制作用，但精神科用药领域较权威的The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 12th Edition仅记载了舍曲林≥100mg/d时更易抑制2D6酶，而对其次要代谢酶3A4和2C19语焉不详。
笔者遂查询了若干合理用药平台：丁香园用药助手相互作用版块无相关数据；医脉通用药参考App显示，原来与氟西汀（3A4）帕罗西汀（3A4）氟伏沙明（3A4和2C19）等3种SSRIs一样，舍曲林也使“兰索拉唑浓度增加…胃酸分泌过多”。
综合上述信源及药智数据网站药物相互作用数据库检索结果，事实上不同程度抑制3A4和2C19的精神科药物还有奋乃静（3A4）、瑞波西汀（3A4）、托吡酯（2C19）、莫达非尼（2C19）。所幸（艾司）西酞普兰（2C19）尚未及相关证据，成为SSRIs五朵金花里的一枝独秀。其它与兰索拉唑无相互作用证据的抗抑郁药包括5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、安非他酮、米氮平、伏硫西汀。
结局
循着这一思路，笔者尝试将兰索拉唑改为不依赖CYP起效的雷贝拉唑20mg bid，后者属第二代PPIs，除菌效果更好；患者也表示可接受其相对同代埃索美拉唑较适中的价格。
一天后，该患胃部酸痛烧灼感基本缓解，提示本病例疑似由兰索拉唑疗效被抑制引起。
讨论
按公认的药品不良反应判断标准（表1），本病例“很可能”由兰索拉唑疗效被抑制引起。
表1 Karsh&Lasagna药物不良反应判断标准
① 有待进一步观察再分类 ② 因伦理所限不允许再重复
兰索拉唑作为国内市场份额第一的PPIs，被各级医院广泛用于注射和口服；舍曲林也是份额领先的SSRIs之一，两者邂逅的机会本来就大。特别是消化内科对久治不愈或反复发作的胃食管反流病考虑联合SSRIs改善患者反流高敏感及情绪，而联用SSRIs+NSAIDs的大量慢性病人尤其是老年患者也被推荐口服PPIs预防消化道出血，所以应警惕精神科药物特别是抗抑郁药对兰索拉唑疗效的抑制。
笔者建议，使用氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、莫达非尼、奋乃静、瑞波西汀或托吡酯的精神科患者宜选用除兰索拉唑以外的PPIs治疗相关消化道病症。此外，笔者提醒各科医师注意全面考察患者用药，也希望患者主动向医生全面呈现自己的诊疗情况，以避免不必要的损失。
参考资料：
1. 内科学（第8版）.葛均波 徐永健.人民卫生出版社.2013
2. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 12th Edition.David Taylor,Carol Paton,Shitij Kapur.Wiley Blackwell.2015
3. 各药品中国说明书
4. 大环内酯类抗生素胃肠道反应的预防.陈千红.现代医药卫生2010,19(26)
5. 丁香园用药助手专业版
6. 医脉通用药参考App
7. 药智数据网站药物相互作用数据库https://db.yaozh.com/interaction
8. McNicholl AG1, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP.Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection.Aliment Pharmacol Ther. 2012 Sep;36(5):414-25.
9. PPI市场六大品种PK.赵舒.医药经济报.2016.7.6:A03
10. 恼人的GERD，治疗方法都在这里!.Frank 周毅骏.Frank的消化世界.2018.12.21
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