超声发现胎儿肾脏异常的17q12染色体微缺失综合征诊断...
超声发现胎儿肾脏异常的17q12染色体微缺失综合征诊断分析
目的
通过分析17q12染色体微缺失综合征胎儿的临床资料，探讨该合征的产前临床表型及产前诊断方法。
方法
2013年1月至2017年7月于中国医学科学院北京协和医院就诊行产前超声检查发现胎儿结构异常的孕妇7 516例，其中超声发现胎儿单侧或双侧肾脏结构异常者655例（8.71%，655/7 516）。7 516例孕妇中行染色体微阵列分析（CMA）技术产前诊断者共1 370例，其中3例0.40%（3/7 516）孕妇的胎儿诊断为17q12染色体微缺失综合征。3例孕妇及其胎儿均行产前诊断及核型分析，并通过亲代荧光原位杂交技术或CMA进行亲代验证。
结果
3例孕妇的胎儿均于孕中期超声检查提示“双侧肾脏结构的异常”，异常包括肾脏回声增强、多发囊肿及肾盂增宽，其中1例“双侧多发肾囊肿”、2例“双侧肾回声增强”。3例胎儿的染色体核型分析均正常，CMA检测提示均存在17q12染色体区域1.4～1.6 Mb的缺失。亲代验证结果显示，3例发生17q12染色体微缺失的胎儿中，2例为新发突变，1例遗传于母亲。经遗传咨询，3例孕妇均选择终止妊娠。
结论
根据产前胎儿肾脏超声检查的特异性表现，通过产前诊断、染色体核型分析及CMA检测，可在产前诊断超声发现胎儿肾脏异常的17q12染色体微缺失综合征。少部分17q12染色体微缺失综合征患儿甚至遗传于表型正常的亲代，产前遗传咨询往往会相对困难。
讨论
一、17q12染色体微缺失综合征的发病率
17q12染色体微缺失综合征是1种罕见的染色体微缺失综合征，有研究报道，17q12染色体微缺失综合征在冰岛的人群发病率约为1/14
500[1]。在单侧或双侧肾脏发育不良的儿童人群中发病率为0.6%～0.7%[7-8]，17q12染色体微缺失综合征是由患者17号染色体长臂1区2带发生缺失造成的，缺失的最常见片段约为1.4
Mb[9]。
二、17q12染色体微缺失综合征的临床表现
Bellann??-Chantelot等[2]的研究表明，染色体17q12区域发生缺失或突变时，患者常表现为肾囊肿、MODY-5及神经系统认知发育的障碍。17q12染色体微缺失综合征患者的临床体征和症状往往差异较大，即使是同一家系内的不同患者，其临床表现也差异较大，包括：（1）肾脏异常：较多的17q12染色体微缺失综合征患者可表现为肾脏的发育不良，可为严重的肾脏畸形，导致出生前即出现肾衰竭，或为肾脏和尿道功能轻度异常，但甚至也可完全没有临床表现。其中大小不一的肾脏囊肿尤其常见。（2）MODY-5：许多染色体17q12缺失的患者也常常罹患1种发病年龄较早的糖尿病，即MODY-5，此疾病由胰腺中某些细胞的功能障碍引起的。MODY-5通常于青春期或成年早期发病，最常见于25岁以前发病[2]。肾囊肿和MODY-5的疾病组合，有时被称为肾囊肿和糖尿
病 综 合 征（renal cysts and diabetes
syndrome，RCAD综合征）[10]。（3）其他：约50%的17q12染色体
微缺失综合征的患者有语言延迟发育，智力障碍，或行为、精神障碍。有报道，17q12染色体微缺失综合征患者的精神病学的表型，包括自闭症谱系障碍（影响社会互动和沟通）、精神分裂症、焦虑症和双相性情感障碍[6]。约<25%的17q12染色体微缺失综合征患者，有时会存在眼、肝脏、脑、生殖器或其他系统的异常[9]。约33%染色体17q12缺失的女性患者，可出现苗勒管发育不良综合征的表型（即Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser综合征），其特征是阴道及子宫缺如或发育差[11]。
三、17q12染色体微缺失综合征的发病机制
本研究中，3例胎儿均为明确的17q12染色体微缺失综合征患儿，其染色体的缺失均为关键区域发
生 缺 失，有 临 床 致 病 性。该 缺 失 区 域 内
含HNF-1β、ACACA、PIGW、LHX-1等13个基因，其中与疾病关系最密切的是HNF-1β和LHX-1基因。HNF-1β也称为转录因子2，是转录因子同源结构域家族的成员。研究表明，在肾脏、肝脏、胆管、胸腺、生殖道、胰腺、肺和肠组织中，均可见HNF-1β基因的早期表达。HNF-1β基因与MODY-5、肾囊肿、肝脏或胰腺疾病、女性泌尿生殖道异常等相关，遗传方式常表现为常染色体显性遗传[12]。LHX-1基因属于LIM基因家族中的1种，其基因产物均携带LIM结构域（独特的富含半胱氨酸的锌结合结构域）。LHX-1基因的编码蛋白不仅是肾脏和泌尿生殖系统形成的重要调控因子，而且也参与了脑神经系统的发育过程，尤其是在神经细胞的轴突生长发育方面起到重要的结构稳定作用。LHX-1基因被认为是17q12染色体微缺失综合征神经系统认知相关表型的候选基因[13]。
17q12染色体微缺失综合征的发生往往是由该区域内低拷贝重复序列（low
copy repeat，LCR）的存在，导致非等位基因同源重组（non-allelichomologous
recombination，NAHR）的发生[14]。LCR是真核基因组内的高度同源的染色体序列，长度通常为10～300
kb，并具有>95%的序列同源性。在配子产生或受精卵形成的过程中，发生染色体重组，位于一些“热点”区域的LCR片段会发生非等位基因之间的错排，造成染色体的区域缺失或复制错误，这也是临床常见的染色体微缺失或微重复综合征发生的重要机制[15]。染色体17p11～12区域是许多LCR
片段集中的“热点”区域，其中27%由LCR组成，因此，这一区域在染色体重组过程中发生错误的概率较高，往往导致一些重复发生的染色体片段缺失或复制，包括1A型的进行性神经性腓骨肌萎缩综合征（Charcot-Marie-Tooth
综合征）、Smith-Magenis 综合征、Potocki-Lupski
综合征等[16]。本研究中，诊断的3例胎儿的染色体17q12均在类似片段发生缺失，其中起点完全一致，片段大小也相对一致，提示这3例染色体重排发生的LCR位点是同样的。
四、超声发现胎儿肾脏异常对17q12染色体微缺失综合征诊断的价值
本研究中，3例产前检查发现17q12染色体微缺失的胎儿，具有共同的超声下胎儿肾脏异常的表现，1例为双侧肾脏多发囊肿，2例为双侧肾脏回声增强。其中2例在孕22周胎儿系统超声检查时发现，1例于孕28周时超声检查中发现。说明，17q12染色体微缺失综合征在胎儿期具有肾脏相关的先发表型，可为肾回声增强或多发肾囊肿，大多于孕22
周时胎儿系统超声检查时，即已表现。这些17q12染色体微缺失综合征胎儿的异常超声表现，可为17q12染色体微缺失综合征的产前诊断提供线索，可通过进一步的侵入性诊断操作和CMA检测确诊。
五、双侧肾脏结构异常胎儿的遗传学诊断
本研究中发现的3例17q12染色体微缺失的病例，在产前均表现出胎儿双侧肾脏结构异常，提示，对于超声发现胎儿双侧肾脏结构异常时，应注重胎儿的遗传学诊断。
囊性胎儿肾脏结构异常是产前胎儿超声异常的常见类型，约占全部足月妊娠的1/1 300[17]，其中较大比例者为遗传性肾脏疾病或某一遗传综合征在肾脏的异常表现。临床上，遗传性囊性肾病是常染色体显性遗传的疾病，以成人型多囊肾或隐性遗传的幼年型多囊肾较为多见，分别是由PKD-1、PKD-2
基因及PKHD-1 基因的突变导致[18]；此外，也有部分是属于多种遗传综合征的肾脏改变，如18 或13
三体综合征、Meckel-Gruber 综合征[19] 或Beckwith-Wiedemann
综合征[20]等。本研究关注的17q12染色体微缺失综合征，为与胎儿双侧肾脏病变相关的遗传综合征，近年来受到广泛关注[3]。
因此，当临床上发现胎儿存在双侧肾脏囊性改变时，除行超声检查随访、明确肾脏疾病的严重程度外，还应重视胎儿是否存在遗传性肾脏疾病。产科医师应关注常见的多囊肾相关基因的检测，也应重视17q12微缺失等染色体拷贝数改变或基因突变造成的遗传综合征性肾脏病变的可能。由于近期报道的遗传综合征性肾脏异常的产前病例越来越多，已有研究明确提出，应针对产前超声发现的双侧肾脏异常胎儿进行主动的产前诊断，特别是17q12染色体微缺失综合征的诊断[21]。建议的产前遗传学诊断的方法为，通过羊膜腔穿刺术或脐血穿刺术获得胎儿细胞，进行传统的染色体核型分析排除染色体非整倍体异常，通过全基因组CMA芯片的诊断除外有无染色体微缺失、微重复等拷贝数改变，通过基因测序技术除外有无常见的基因遗传病等异常。
六、亲代来源的17q12 染色体微缺失综合征表型的分析
本研究经过亲代验证证实，胎儿1和胎儿2的染色体17q12缺失均为新发的突变。有研究表明，约30%的17q12染色体微缺失综合征来源于亲代遗传，大多数是新发突变造成的[4]，这与本研究的结果一致。而通过亲代的验证检测，胎儿3的染色体17q12微缺失来源自母亲，提示孕妇也是17q12染色体微缺失综合征的患者。由于17q12染色体微缺失综合征的表型多种多样，轻重不一，孕妇仅表现单侧肾的囊肿，没有糖尿病的发生或神经认知的异常，但这也并不能排除其未来会出现其他表型，或已有表型的加重，也不能完全预测胎儿3的预后与孕妇本人一样较为轻微。
当产前诊断发现胎儿存在17q12染色体微缺失综合征时，对其出生后的表型预测和咨询是非常有挑战的工作。同时，有必要开展亲代验证的工作，不但可以明确突变来源，判断染色体变异的发生机制，有助于胎儿出生后表型的初步估计，也对于诊断症状轻微的患病亲代及其后的随访和治疗有重要的意义。
通过对这3例17q12染色体微缺失胎儿进行分析，对于超声检查提示双侧肾脏结构异常的胎儿，临床医师应注意除外胎儿染色体异常，尤其是17q12染色体微缺失综合征异常的可能性。建议对此类病例进行侵入性穿刺，通过染色体核型分析、CMA等遗传学诊断技术进行胎儿的产前诊断。
参考文献：略
