羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变患者致粒细胞缺乏...
羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变患者致粒细胞缺乏病例分析
近年来，随着我国糖尿病">2型糖尿病患病率的急剧上升，糖尿病视网膜病变及其所致的失明也明显增多。羟苯磺酸钙因能降低毛细血管通透性而被广泛应用于糖尿病视网膜病变及其他的一些血管疾病。羟苯磺酸钙可导致糖尿病视网膜病变患者粒细胞缺乏症的相关病例在许多国家已有报道。Ibanez等报道与羟苯磺酸钙相关的粒细胞缺乏症的发病率是121例/百万人年。然而，目前在中国并没有类似的报道。现将我科收治1例羟苯磺酸钙致糖尿病视网膜病变患者发生粒细胞缺乏症报道如下，结合文献复习总结其临床特征，提高对该类疾病的临床认识。
病例
患者男性，54岁，因“反复口干、多饮多尿17年，发热1天”入院。患者于17年前无明显诱因开始出现口干、多饮多尿，伴体重减轻，至当地医院就诊，诊断为“1型糖尿病”，予以甘精胰岛素＋门冬胰岛素治疗，此后患者长期胰岛素治疗。5年前患者无明显诱因开始出现四肢末端麻木，伴有双眼视物模糊，眼底检查示双眼视网膜病变Ⅲ期，查血生化未见明显异常，血常规示白细胞计数(WBC)5.4×109/L、中性粒细胞计数3.6×109/L，诊断为“糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变”，遂予以依帕司他治疗。入院前1个月患者感双眼视物模糊加重，且视力下降，遂到眼科门诊就诊，予以口服羟苯磺酸钙500mg，tid。入院前1天（即服用羟苯磺酸钙后第31天）患者开始出现发热，予查血常规示WBC2.6×109/L、中性粒细胞计数1.7×109/L，中性粒细胞比率56%。骨髓活检结果显示粒细胞几乎完全消失，早幼粒细胞成熟中断。先令氏分类检查示白细胞总数55/L、淋巴细胞数45/L、分叶核白细胞5/L。既往有轻度高血压病史10年，平日长期用厄贝沙坦降压治疗。
入院后，停用患者服用的所有药物，并予以粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗：300微克/日，皮下注射，但总白细胞计数继续减少(图1)。血常规示WBC最低至0.7×109/L，中性粒细胞0×109/L，中性粒细胞比率0%。且药物停用4天后患者还开始出现间歇性发热，无寒战、无咽痛。外周血涂片查疟原虫示阴性，肾功能和肝功能检查均在正常范围内。血和尿培养均为阴性，X线胸片正常。遂予以经验性抗菌治疗：万古霉素500mg，1次/6h。万古霉素治疗3天之后，体温降至正常。尽管每天都予以G-CSF治疗，患者的白细胞计数一直持续减少直至停止所有药后第6天。入院20天后患者复查WBC26×109/L，中性粒细胞86%，遂予以出院(图1)。
图1 第1次发作的粒细胞缺乏--首次服用羟苯磺酸钙致粒细胞缺乏的详细白细胞和粒细胞数据
一年半以后，患者再发粒细胞缺乏症(血常规示：白细胞0.3×109/L，中性粒细胞0×109/L)。反复询问患者的用药，发现在4周前患者因双眼视力下降明显再次开始服用羟苯磺酸钙500mg，tid治疗糖尿病视网膜病变，遂诊断为“药物(羟苯磺酸钙)所致粒细胞缺乏症”。予以立即停用羟苯磺酸钙，同时予G-CSF300ug/d，皮下注射，但患者的总白细胞计数直至羟苯磺酸钙停用8后天方呈缓慢上升(图2)。停用羟苯磺酸钙6天后，患者开始出现发烧，体温最高39.8℃，予以万古霉素500mg/6h静滴。万古霉素治疗3天后，患者的体温恢复正常，复查血常规示白细胞18×109/L，中性粒细胞77.9%。1周后，复查血常规显示白细胞4.7×109/L、中性粒细胞3.5×109/L；1个月后复查血常规示白细胞4.6×109/L，中性粒细胞3.2×109/L。
图2 第2次发作的粒细胞缺乏--再次服用羟苯磺酸钙致粒细胞缺乏的详细白细胞和粒细胞的数据
讨论
粒细胞缺乏症是一种罕见但极其严重的疾病，粒细胞缺乏的持续时间与病情的严重程度和患者的死亡率直接相关，几乎100%的患者在粒细胞缺乏5天后出现发烧。在所有的药物不良反应病例报告中，粒细胞缺乏只占很小的一部分，然而它却是药物不良反应病例中引起死亡的最大原因。常见的引起粒细胞缺乏症的原因有药物、感染、其他疾病等原因，其中以药物性粒细胞缺乏症较为常见。与粒细胞缺乏最密切相关的药物是盐酸噻氯匹啶，其次是羟苯磺酸钙、抗甲状腺药物、安乃近和螺内酯。药物所致的粒细胞缺乏症的机制尚不明确，目前认为主要与以下几个方面有关：(1)药物对骨髓的细胞毒作用，选择性抑制骨髓粒细胞生长，影响核酸代谢，而使粒细胞成熟障碍，产生粒细胞减少；(2)免疫损伤，药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原，后者刺激机体产生能引起粒细胞凝聚的抗体或形成免疫复合物，使得骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞；(3)过敏反应；(4)遗传易感性。
羟苯磺酸钙可降低毛细血管通透性、抗血小板聚集和降低血液黏度，已被广泛应用于糖尿病视网膜病变的治疗。羟苯磺酸钙的常规使用量是每日500～1500mg，目前文献报道的与之有关的不良反应及其比率分别是：发热(26%)，胃肠道疾病(12.5%)，皮肤反应(8.2%)，关节痛(4.3%)等，粒细胞缺乏症也很少报道。目前国内外均无羟苯磺酸钙致粒细胞缺乏引起死亡的报告。
在一个随访18年的有关粒细胞缺乏症的大型研究中，12例是由羟苯磺酸钙引起的，研究显示用羟苯磺酸钙治疗的患者发生粒细胞缺乏的风险是无使用患者的25倍。60岁以上的患者使用羟苯磺酸钙引起粒细胞缺乏症的风险是9.5人/百万/年。可见随着年龄的增长，羟苯磺酸钙引起粒细胞缺乏症的发病率和死亡率均显著增加。当服用羟苯磺酸钙的时间超过30天，发生粒细胞缺乏症的风险越高。诱导期可从7天到几年，所有患者均在停药5～15天后恢复，且几乎所有的骨髓穿刺活检显示红系细胞和巨核系细胞正常，粒细胞几乎完全消失，早幼粒细胞成熟中断，从而提示粒细胞缺乏症是因为该药物对骨髓的毒性作用，而不是过敏反应和免疫损伤。本例患者骨髓活检结果与文献报道一致。该患者骨髓抑制严重，但粒细胞恢复良好，主要得益于早期发现，在发生严重症状之前已停用药物，且G-CSF治疗时间长。
当该患者再次服用羟苯磺酸钙后，粒细胞缺乏症复发，证实了羟苯磺酸钙与粒细胞缺乏症两者之间的因果关系。该患者第2次服用羟苯磺酸钙后4周发生粒细胞缺乏症，与第1次一样。在患者已停用羟苯磺酸钙且用G-CSF治疗1周后，患者的粒细胞计数仍显著下降甚至降为0，白细胞总数下降至500～600/mm3。总之，该患者有一些独特的特征如下：(1)羟苯磺酸钙致粒细胞缺乏症的诱导期2次均是4～6周；(2)2次均无严重的后果，主要得益于早期发现，且在发生严重症状之前已停用药物；(3)羟苯磺酸钙停用后，粒细胞计数仍持续下降严重；(4)G-CSF的治疗是必要的，但治疗时间应该延长(1周以上)，因为总白细胞计数和中性粒细胞计数在已停用羟苯磺酸钙且用G-CSF治疗1周后才开始呈缓慢上升。这些特点在先前国外报道的羟苯磺酸钙致中性粒细胞减少中并无描述。此外，羟苯磺酸钙在出现明显症状之前已停用，遂并没有导致严重感染。
由于粒细胞缺乏症可以引起严重的后果，内分泌科医生应该重新认识羟苯磺酸钙并重新评估其安全性。事实上，当我国糖尿病(11.6%以上)和糖尿病视网膜病变的发病率如此之高，而羟苯磺酸钙无论在国内还是国外均被广泛用于治疗或预防糖尿病视网膜病变，因此，对羟苯磺酸钙的风险效益比进行再评估是非常必要的。总之，当患者服用羟苯磺酸钙时应定期监测血常规。密切监测血常规可以使粒细胞缺乏症得到早期诊断和早期治疗，从而减少粒细胞缺乏症的持续时间，并减少严重感染和死亡的风险。一旦发现粒细胞缺乏症，应立即停用羟苯磺酸钙且此后不可再次使用。患者可使用抗生素治疗(无论是预防或发热)和造血生长因子(G-CSF、GM-CSF)。我们需要注意的是，造血生长因子需要治疗一段时间(大约7天)才能发挥最大的作用，然后使粒细胞计数缓慢上升至正常。
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项目成果
