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黑色素浓缩激素受体家族配体识别及受体激活机制被揭示
5月7日，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强/赵丽华团队利用冷冻电镜技术，解析了黑色素浓缩激素（MCH）激活的人源黑色素浓缩激素受体MCHR1偶联Gi以及MCHR2偶联Gq的复合物结构，为配体识别和受体激活提供了更深入的理解，为针对MCHRs的药物设计提供了结构基础。相关研究发表于《细胞—发现》。
MCH系统被认为是肥胖、抑郁和睡眠障碍等疾病的有希望的治疗靶点，但目前在研究的一些MCHR1拮抗剂特异性较差，临床上尚未有针对该受体的药物，全面了解MCH受体激活的结构机制至关重要。
研究团队通过结构分析、突变和功能测定，验证了MCHR1和MCHR2中配体结合位点，揭示了MCH的Cys6和Cys17形成的发夹结构在配体-受体结合口袋中的保守性，发现MCH中LGRVY核心基序的中心精氨酸对触发受体激活和下游信号级联起到了关键作用。
此外，研究团队借助AlphaFold2预测了受体的非激活构象以及MCH-MCHRs-G蛋白复合物的激活构象，并与冷冻电镜结构进行对比。AlphaFold2准确地预测了整体结构，但它在预测配体的精确构象以及受体结构域和G蛋白构象中存在一定差异。
MCH-MCHR1-Gi 和 MCH-MCHR2-Gq复合物的结构。图片来源于《细胞—发现》
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00679-8
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