一例婴儿全身性玻璃样变性病例分析
婴儿全身性玻璃样变性(infantile systemichyalinosis，ISH)于1978年首次报道。此后国内外
相继报道49例，其中在我国仅台湾报道过1例。海口市人民医院儿科于2015年10月通过临床特点、病理检查及基因检测确诊了1例ISH的中国海南患儿，结合文献报道如下。
病例资料
一、本病例资料
患儿男，1岁1月龄，因“四肢关节僵硬伴活动受限、畸形1年，皮疹11个月”入院。患儿于1年前无明显诱因发现四肢关节僵硬，逐渐进展为四肢关节活动受限、畸形，双肘、双膝关节屈曲状，足部外翻
畸形，强制拉伸时哭闹不安，11个月前开始出现皮疹，以背部为主，自腰部逐渐蔓延至颈部及臀部，皮疹初为红色，后逐渐变为紫红色，凝聚成块，高于皮面，凹凸不平，触之硬，压之不褪色，同时伴有牙龈肿胀。期间有反复腹泻，无发热，无咳嗽，无抽搐，曾多次就诊于当地医院，未予特殊处理，家属为求进一步治疗，遂于2015年10月入住海口市人民医院儿科。患儿足月顺产，患儿出生时正常，生长发育低于正常同龄儿，智力发育正常，否认既往其他疾病史。患儿父母非近亲结婚，母亲无流产史，家族中无类似疾病患者。
人院体检：体温37．3℃，脉搏124次/min，呼吸28次／min，体重6．5 kg(小于同龄儿童体重平均值减2个标准差)，身高66 cm(小于同龄儿童身高平均值减2个标准差)，上部量37．6 cm，下部量28．4 cm，身材不匀称，发育落后，营养欠佳，腹壁皮下脂肪厚度约0．3 cm。齿龈增生，颈部、背部及臀部皮肤增厚，伴有紫红色斑丘疹凝聚成块，高于皮面，触之硬，肛周可见皮肤结节，肘、腕踝关节可见结节性色素沉着斑(图lA、B)。心肺未见异常，腹部平坦，触诊软，肝脏右肋下3 cm，质中，脾脏左肋下未触及，外生殖器无畸形。四肢关节挛缩，双肘、双膝关节屈曲状，足部外翻畸形，四肢肌张力增高，膝关节反射未引出，神经系统病理反射未引出。
辅助检查：人院时查血常规示：白细胞17．50×109／L，红细胞及血小板计数正常；大便常规、细胞免疫、肿瘤标志物、抗核抗体、抗双链DNA、抗心磷脂抗体未见异常。双下肢X线示双膝关节内翻样改
变，无骨质疏松及骨折。心脏彩超、头颅及脊椎MRI、脑干听觉诱发电位、肌电图、串联质谱常规筛查遗传代谢病未见异常。骨髓分析示正常骨髓象。皮肤(颈部)病理检查：皮肤真皮呈玻璃样变性(图1
C、D)。患儿家系基因检测：患儿父亲ANTXR2基因外显子13，C．1073delC(图2A)；患儿母亲ANTXR2基因外显子13，C．1074delT(图2B)；患儿ANTXR2外显子13，c．1073 delC，突变来自父亲，该位点改变为移码突变，可导致编码氨基酸提前终止；ANTXR2外显子13，c．1074 delT，突变来自母亲，该位点改变为移码突变(图2 C)。
诊断：ISH。
诊治经过及随访：人院后予以维生素A溶液皮肤护理、双歧杆菌调节肠道菌群、蒙脱石散止泻、头孢类药物抗感染等治疗。经治疗后皮疹无明显改变，腹泻症状好转，复查血常规恢复正常后出院。1岁7月龄随访，体重7．1 kg，身长70 em，上部量40 cm，下部量30 cm，身材不匀称，腹壁皮下脂肪厚度约0．3 cm，皮肤丘疹无明显消褪，皮肤有反复破损及感染，患儿家长自行在当地医院进行皮肤护理及抗感染治疗。
二、文献检索结果
分别以“婴儿全身性玻璃样变性”“infantilesystemic hyalinosis”为关键词，从万方网、PubMed和中国知网上检索1978年至2015年间诊断的婴儿全身性玻璃样变性病例，发现国外报道48例，中国台湾报道1例¨驯。患儿发病年龄主要在生后4个月内，均有关节挛缩、关节活动受限及身材矮小，另外合并皮肤丘疹及色素沉着40例、牙龈增生36例、肛周结节32例、皮肤增厚3l例、骨质疏松30例、迁延性腹泻30例、反复感染25例。39例有病理检查结果，皮肤均有玻璃样变性。49例均报道为常染色体隐陛遗传性疾病，其中18例行基因检测，发现其致病基因均位于染色体4q21，该基因被编码为capillary morphogenesis protein 2(CMG2)，也称为anthrax toxinreceptor 2 gene(ANTXR2)，其中移码突变9例，错义突变8例，剪接位点突变1例。发病后均无特殊治疗，大多因迁延性腹泻等反复感染而在2岁左右死亡。
图1患儿全身皮肤损害 A：患儿颈部(空心箭头)、背部、臀部皮肤增厚，伴有紫红色斑丘疹凝聚成块，高于皮面，触之硬；肘、腕、踝关节结节性色素沉着斑(黑箭头)；肛周皮肤结节(三角箭头)
B：颈部细节皮肤呈紫红色，增厚、堆积形成皱褶，粗糙明显(空心箭头)
C、D：颈部皮肤组织病理图表皮大致正常，真皮浅中层大量均质、淡红色透明样物质(箭头示)，嗜酸性基质(PAS染色呈阳性)，由浅层至深层呈瀑布样浸润。基质内分布数量不等的束状、编织状有核细胞，以梭形为主，部分圆形或卵圆形，胞质丰富，细胞界限不清，无明显异型或核分裂象(c为PAS染色，D为HE染色)
图2患儿及其父母基因测序结果 A：患儿父亲ANTXR2基因外显子13，C．1073delC突变(箭头)；
B：患儿母亲ANTXR2基因外显子13，c．1074delT突变(箭头)；
C：患儿ANTXR2基因外显子13，C．1073delC／c．1074delT突变(箭头)
讨 论
ISH为常染色体隐性遗传疾病，临床表现通常在生后数月内开始出现"’12 J，主要表现为关节、皮肤、牙龈、骨质病变，迁延性腹泻、感染和生长发育落后等。诊断主要依据皮肤活检染色和基因突变分析，病理检查可见真皮呈玻璃样变性；致病基因位于4q21，基因突变点多样化。本例身材矮小，牙
龈增生，皮肤有丘疹、皮肤增厚、色素沉着斑等特殊改变，肛周结节，四肢关节挛缩及活动受限，并有腹泻等反复感染的特点，符合ISH的临床特点。颈部病变皮肤病理检查可见真皮呈玻璃样变性。基因检测示：ANTXR2外显子13，C．1073 delC／c．1074delT。结合临床症状、病理检查及基因检测，确诊为ISH。
迄今为止，有文献报道大约有25种不同的致病ANTXR2突变，包括移码突变、错义突变和剪接位点突变。ANTXR2／CMG2定位于4q21上并指导合成一种蛋白质，在皮肤和结缔组织中结合于Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白，能增强基底膜的韧性o。当ANTXR2／CMG2突变时能干扰基底膜的形成，导致玻璃样透明物质渗漏，并在身体多种组织中沉积，如果突变影响了层粘连蛋白结合点，ISH的严重症状就会表现出来。本例患儿ANTXR2外显子13，C．1073 delC／13，C．1074 delT，故出现典型ISH 的临床特点及真皮玻璃样变性。
全身性玻璃样变性是遗传学上广义的纤维瘤病，包括两个独特的综合征即婴儿全身性玻璃样变性和幼年型玻璃样纤维瘤病(JHF)D3]。两者都是常染色体隐性遗传突变，突变基因均发生在常染色体4q21的CMG2／ANTXR2上，均为缺失突变。但JHF发病年龄多在2至5岁，临床表现有较大的皮肤结节，大肿瘤，骨损害，无皮肤增厚和结节性色素沉着斑，生存期可长至发病后二、三十年。而本例生后1个月就开始发病，表现为皮肤增厚和结节性色素沉着斑，无皮肤大结节、大肿瘤，临床特征明显不同于JHF。
ISH无特殊有效的治疗方法，有研究认为D一青霉胺对胶原蛋白异常成熟有抑制作用，故使用D-青霉胺能改善ISH关节的灵活性，物理治疗和营养支持只能暂时改善ISH患者的生活质量。ISH大多因反复感染而在2岁左右死亡。随访本例ISH半年时间，现患儿1岁7月龄，有反复的皮肤感染及腹泻，仍需进一步观察。
由于ISH属罕见病，以往主要从临床特点及皮肤病理检查诊断该病。随着精准医学的发展，基因检测对揭示遗传代谢性疾病的病因及发病机制意义尤为重大。病理检查为病理诊断，而基因检测为病因诊断，二者相结合诊断将更为完善。对临床中复杂而特殊的皮肤病变合并全身多脏器损害时，应注意除外遗传代谢病可能。
