一例发热咳嗽，肺多发结节伴空洞病例分析
一、病历摘要
患者男，45岁，农民，因"反复发热、咳嗽3年，再发加重40 d"于2015年7月18日入院。患者3年前无明显诱因下反复出现发热、咳嗽、咳痰，以干咳为主，体温最高37.8 ℃，每次自行口服消炎药或者至当地医院输液治疗后，发热、咳嗽可好转，具体诊治不详。
40 d前，患者再次出现发热、咳嗽，以低热为主，发热无明显规律，体温最高38.0 ℃，伴有盗汗、乏力，咳嗽呈干咳，无咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难、乏力、纳差、肌肉痛和关节肿痛，并出现双下肢无痛性皮下结节。
为进一步治疗遂于2015年6月17日在当地医院住院。胸部CT提示两肺多发小斑片状、大小不等结节状高密度影，右下肺团块状病变内不规则厚壁空洞形成，纵隔多发淋巴结肿大。初步诊断为：（1）两肺继发性结核">肺结核并右下肺空洞形成？（2）肺癌？予四联抗结核（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）15 d后发热、咳嗽无明显好转，行支气管检查和右肺上叶支气管黏膜活检和刷检术，支气管检查镜下考虑右上支气管、左下支气管结核可能性大，黏膜活检病理报告为"镜下见干酪样坏死，但未见结核结节，未见异型细胞、癌细胞，抗酸染色（－）" 。继续给予四联抗结核治疗15 d及抗真菌（氟康唑）、抗感染（头孢西丁）治疗，发热、咳嗽症状无缓解。7月8日查血结核杆菌特异性细胞免疫反应（－），随后予停抗结核治疗。因患者反复发热、咳嗽仍无明显好转，体温峰值较前升高，最高体温39.0 ℃，偶有咳黄痰，无咯血、呼吸困难。遂于7月18日转入我院治疗。患者发病以来体质量下降7.5 kg，睡眠、食欲尚可。既往否认鼻炎鼻窦炎，无肺结核及结核病接触史，否认糖尿病史。
入院体检：体温37.6 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压114/88 mmHg。全身浅表淋巴结未扪及肿大。鼻咽部检查未见异常，鼻窦检查未见异常。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心脏及腹部查体无特殊。四肢无畸形、无杵状指（趾），下肢无水肿。双下肢可触及散在大小不等的无痛性皮下结节，最大径约1.0 cm，表面无红肿、皮疹，质韧，无触痛，活动性尚可。
辅助检查：白细胞计数8.80×109/L，中性粒细胞百分比78.6%，淋巴细胞11.1%，单核细胞8.0%，嗜酸性粒细胞1.7%，嗜碱性粒细胞0.6%，红细胞计数5.59×1012/L，血红蛋白139 g/L，血小板267×109/L。血气分析：pH值7.47，氧分压69.0 mmHg，二氧化碳分压34.9 mmHg。超敏C-反应蛋白62.09 mg/L，红细胞沉降率27 mm/1 h。乳酸脱氢酶373 U/L（正常范围109～245 U/L），血清铁蛋白447.70 μg/L（正常范围30～400 μg/L），D-二聚体559 μg/L（正常范围0～450 μg/L）。呼吸系统肿瘤标志物中癌胚抗原正常，糖基抗原CA125 152.90 U/ml（正常范围0～35 U/ml）、非小细胞肺癌抗原细胞角质蛋白21-1片段4.11 μg/L（正常范围0～3.30 μg/L）和神经元特异性烯醇化酶23.89 μg/L（正常范围0～23 μg/L）。大便找到肝吸虫卵。尿常规、空腹血糖、肝肾功能、凝血功能、艾滋病抗体、丙肝抗体、梅毒检查均正常。类风湿因子、自身抗体谱、T细胞亚群、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、IgA、IgG、IgM、甲状腺功能测定均正常。细菌毒素测定、降钙素原、血清真菌β-葡聚糖（G）测定、血清半乳甘露聚糖（GM）试验、血清呼吸道病原学11项检测均正常。痰涂片3次找细菌、真菌及抗酸杆菌均（－），痰细菌培养、真菌培养2次均（－）。肺通气功能各项指标基本正常，轻度弥散功能障碍；残气/肺总量百分比值基本正常。腹部彩超显示肝内胆管壁增厚、二级以上胆管轻度扩张，考虑肝吸虫感染，胰脾未见异常。鼻窦CT未见异常。初步诊断：两肺弥漫性病变性质待查（肺结核？真菌？肉芽肿性疾病？）。
诊治经过：入院后先后予抗感染（头孢美唑、左氧氟沙星、泰能）、止咳化痰及对症支持治疗，患者咳嗽无明显缓解，仍是反复发热，最高体温为38.4 ℃。
7月20日行纤支镜检查，镜下见左支气管通畅，充血，左下基底段开口处可见白色膜状物覆盖；右支气管充血，右上叶开口狭窄，黏膜充血、水肿，镜子不能进入，（检查中因患者术中血氧饱和度低至85%，心率升至140次/min，未能活检）（图1A，图1B）。支气管肺泡灌洗液找到少量革兰阳性球菌，未找到真菌、抗酸杆菌及恶性细胞，肺泡灌洗液细菌真菌培养均（－），支气管镜下刷检涂片未找到抗酸杆菌和恶性细胞。骨髓活检病理提示反应性增生骨髓象，增生低下。三系细胞均减少，粒红比例大致正常；散在分叶核巨核细胞及浆细胞，未见明确肿瘤性病变，特殊染色：银（－）、铁（－）、过碘酸雪夫（PAS）染色（－）、吉姆萨染色（－），未见明确肿瘤性病变。
7月23日病理科会诊外院病理切片：（右肺上叶）可见坏死组织（凝固性坏死），间质大量淋巴细胞样细胞浸润（图1C）。考虑诊断：肺结核？真菌？肺癌？于7月23日加予抗真菌（伏立康唑）和四联抗结核治疗1周，体温高峰较前下降，最高37.6 ℃，复查胸部CT病灶无明显吸收。
7月28日胸部CT提示两肺多发结节，空洞病灶，以两下肺为主，两肺下叶见3个团块状高密度影，较大约6.1 cm×6.2 cm，内见厚壁空洞，右肺下叶较大病灶可见壁内结节，其余空洞内可见液平面，影像学诊断考虑真菌感染可能，未除外不典型肺TB（图1D～F）。
7月29日行B超引导下经皮肺穿，病理提示（右肺）为炎性实变性病变，炎性纤维组织增生，伴有坏死，抗酸及PAS染色均（－）（图1G）。
7月30日停用伏立康唑后体温高峰较前升高，最高体温39.2 ℃，7月31日改用两性霉素B抗真菌和四联抗结核治疗，仍有反复发热，8月4日加予伊曲康唑联合两性霉素B抗真菌，患者发热、咳嗽症状无明显好转。
8月4日行左小腿皮下结节活检，病理提示表皮大致正常，脂肪间隔增宽，血管增生扩张、充血，大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，可见渐进性坏死，部分脂肪细胞囊性坏死，免疫组化：T细胞、CD8/CD4均（＋），B细胞、CD3、核增殖相关抗原Ki-67、CD30均（－），表现为坏死性脂膜炎改变（图1H）。
8月10日胸部CT提示两肺结节影较前增多，原右肺上叶后段团块影增大（图1I～K）。8月10日再次行B超引导下经皮肺穿，病理提示（右肺）镜下组织内较多炎性细胞，同时有较多核稍深染、扭曲，胞质淡染的细胞，组织内有灶性坏死，免疫组化：CD20（－）、CD79a（－）、配对盒蛋白（Pax）5（－）、CD3（＋＋）、CD5（＋＋）、CD7（＋＋＋）、T细胞内抗原1（＋＋＋）、CD56（－）、CD4（＋＋＋）、Ki-67：50%～60%细胞（＋）；原位杂交：人类疱疹病毒Ⅳ型（EBV）编码核糖核酸（EBERs）（＋），见部分中等大小细胞，T细胞受体（TCR）重排（－）；病理学诊断：EBV相关性淋巴增殖性疾病（EBV-LPD）（多型性）（图1L～P）。
8月14日完善EBV检查：EBV壳抗原IgA抗体（±）、EBV核心抗原IgA抗体（－）。血TCR重排（－）。
8月15日起予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注，8月17日开始予醋酸泼尼松片30 mg/d口服；用激素3 d后患者体温下降，皮下结节缩小。患者拒绝转血液科，放弃进一步治疗，8月18日自动出院，1个月后死亡。
最终诊断：EBV-LPD（肺、皮肤受累），结合病理考虑为T/NK细胞型（EBV-T/NK-LPD）。
图1 患者影像学及病理学检查结果
诊断难点
• EBV-T/NK-LPD成人罕见，系统性EBV-T/NK-LPD可以累及全身多器官，最常累及肝脾，其次为淋巴结、骨髓等，以肺部受累为主要表现者罕见。
• 本例缺乏肝脾肿大、肝功能异常、血细胞减少、骨髓造血细胞减少等EBV-LPD主要器官受累及临床表现，仅表现为反复发热，慢性咳嗽和皮下结节，肺部影像学表现为双肺多发结节伴厚壁空洞，临床症状和影像学表现不典型。
• 本例最初就诊时曾反复抗感染治疗，患者自觉症状均有所缓解，主要表现为不规则发热、肺部结节，极易误诊感染性疾病或转移瘤。
启示
• EBV-T/NK-LPD为一组临床表现和病理学异质性很强的疾病谱，病程可表现为急性或慢性；大部分成人患者病程呈暴发性，预后极差。
• 医师对于多系统受累及出现的皮下结节应当有充分的认识及重视，应重视病程中出现的新症状或体征，并请相关科室会诊，及时皮肤活检。
• 诊治过程中应及早行病变部位活检。当治疗效果不佳、对原诊断存有疑惑时应反复活检以明确诊断。
• 系统性EBV-T/NK-LPD可累及全身多器官，初期极易误诊，临床预后差，部分可转化为淋巴瘤。
